Eficacitatea clinică a chimioterapiei sistemice adjuvante cu gemcitabină și NSC-631570 în cancerul pancreatic avansat.

Un studiu realizat pe 30 de pacienți cu cancer pancreatic avansat rezecat arată că asocierea gemcitabinei cu NSC-631570 în cadrul chimioterapiei adjuvante este sigură și poate prelungi semnificativ supraviețuirea. Supraviețuirea mediană a fost de 33,8 luni, iar 23,3% dintre pacienți au supraviețuit cinci ani. Toxicitățile au fost ușoare (fără evenimente adverse severe de grad III/IV). Aceste rezultate promițătoare sugerează potențialul acestei terapii combinate de a îmbunătăți prognosticul, deși sunt necesare studii suplimentare pentru confirmarea eficacității.

Cancer pancreatic. Importanța relativă a terapiei neoadjuvante.

Radiochimioterapia neoadjuvantă, care combină 50-54 Gy de radioterapie cu 5-FU ca radiosensibilizator, prezintă rezultate promițătoare în ameliorarea prognosticului pentru cancerul pancreatic rezecabil, în special în stadiul II UICC. Supraviețuirea mediană crește la 15-30 luni, cu 15% dintre cazuri obținând o scădere a stadiului tumoral. Asociată cu rezecția R0, reduce recidiva locală. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice controlate pentru a confirma beneficiile sale și pentru a stabili protocoale standardizate.

Cancer pancreatic. Importanța relativă a terapiei neoadjuvante.

Radiochimioterapia neoadjuvantă, care combină 50-54 Gy de radioterapie cu 5-FU ca radiosensibilizator, prezintă rezultate promițătoare în ameliorarea prognosticului pentru cancerul pancreatic rezecabil, în special în stadiul II UICC. Supraviețuirea mediană crește la 15-30 luni, cu 15% dintre cazuri obținând o scădere a stadiului tumoral. Asociată cu rezecția R0, reduce recidiva locală. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice controlate pentru a confirma beneficiile sale și pentru a stabili protocoale standardizate.

Cancer pancreatic -- rate scăzute de supraviețuire.

Cancerul pancreatic rămâne în mare parte incurabil, cu mai puțin de 2% dintre pacienți supraviețuind cinci ani. Supraviețuirea pe termen lung este posibilă doar pentru cei cu boală în stadiul TNM I/II supuși rezecției R0, cu o supraviețuire mediană de 17-28 de luni, prelungită moderat prin chimioterapie adjuvantă. Fumatul și consumul cronic de alcool sunt factori de risc prevenibili majori, reprezentând 30% din cazuri. Excizia chirurgicală precoce a leziunilor chistice și monitorizarea direcționată a persoanelor cu risc crescut sunt strategii preventive esențiale.

CAM 17.1 -- un nou marker diagnostic în cancerul pancreatic.

Anticorpul monoclonal CAM 17.1, care detectează o glicoproteină mucosă, este supraexprimat în cancerul pancreatic, dar nu în pancreasul normal sau în pancreatita cronică. Un nou test serologic CAM 17.1/WGA a demonstrat o specificitate ridicată (90%) și o sensibilitate comparabilă (67%) cu markerul consacrat CA 19-9. Specificitatea sa mai mare în diferențierea cancerului pancreatic de pancreatita cronică sugerează că CAM 17.1/WGA reprezintă un instrument diagnostic promițător pentru îmbunătățirea detecției cancerului pancreatic.

Factorul de creștere epidermic induce ciclina D1 în carcinomul pancreatic uman: dovezi pentru o progresie a ciclului celular dependentă de ciclina D1.

Ciclina D1 este supraexprimată în celulele de carcinom pancreatic, corelându-se cu un prognostic nefavorabil. Acest studiu arată că expresia ciclinei D1 este determinată, în parte, de semnalizarea factorului de creștere epidermic (EGF) prin receptorul EGF (EGFR). Supraexpresia EGF, EGFR și a ciclinei D1 a fost observată în mai mult de jumătate dintre probele tumorale, dar a fost absentă în pancreasul normal. Aceste descoperiri evidențiază calea EGF/EGFR-ciclina D1 ca o posibilă țintă pentru intervenția terapeutică în cancerul pancreatic.

Rolul autoanticorpilor anti-p53 în tulburările pancreatice

Autoanticorpii anti-p53 (a-p53-aabs) par să suprime metastazele la distanță, dar nu pe cele ganglionare, în cancerul pancreatic. Pacienții cu tumori UICC stadiul III și a-p53-aabs au prezentat o supraviețuire semnificativ mai bună comparativ cu cei fără acești anticorpi. Acest studiu a identificat a-p53-aabs la 15.9% dintre pacienții cu cancer pancreatic, corelându-se cu supraexpresia p53, gradarea tumorală și supraviețuirea. Aceste constătări sugerează că a-p53-aabs pot servi ca marker prognostic, evidențiind rolul lor potențial în progresia și evoluția cancerului pancreatic.

Profilaxia antibiotică în pancreatita acută severă

Pancreatita acută severă, caracterizată prin complicații locale și sistemice, este puternic influențată de extinderea necrozei pancreatice și de infecția bacteriană. În timp ce mortalitatea variază între 5-25% în necroza sterilă, aceasta crește la 15-28% în caz de infecție. Antibioticele profilactice au arătat rezultate mixte, cel mai mare studiu controlat randomizat neidentificând niciun beneficiu global al ciprofloxacinei și metronidazolului în reducerea infecției sau mortalității. Profilaxia poate fi benefică în anumite subgrupuri cu risc ridicat, subliniind necesitatea unor abordări adaptate.

Utilizarea antibioticelor în pancreatita acută: există un rol?

Infecțiile apar într-o treime din cazurile de pancreatită acută severă (PAS), dar profilaxia antibiotică s-a dovedit ineficientă în reducerea necrozei infectate sau a mortalității. Antibioticele, în special carbapenemele și chinolonele, sunt recomandate pacienților cu PAS cu insuficiență multiorganică, șoc hemodinamic sau infecții asociate precum colecistita, colangita, bacteriemia sau infecția urinară. Utilizarea tardivă a antibioticelor profilactice în pancreatita necrozantă nu este susținută de dovezi. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua profilaxia antibiotică timpurie în primele 24-48 de ore de la debutul PAS.

Rezectia totală a capului pancreatic cu prezervarea duodenului pentru neoplasme chistice: o procedură limitată dar preventivă împotriva cancerului.

Rezectia totală a capului pancreatic cu prezervarea duodenului reprezintă o opţiune chirurgicală limitată şi eficientă pentru leziunile neoplazice chistice monocentrice din capul pancreasului, cum ar fi IPMN-ul canalului principal şi MCN, fără cancer invaziv. Această procedură oferă o mortalitate spitalicească scăzută (<1%) şi evită rezecţia duodenului. Rezultatele pe termen lung depind de rezecţia completă şi absenţa cancerului avansat. Pentru leziunile cu semne de malignitate, este preferată rezecţia Kausch-Whipple. Analiza intraoperatorie a secţiunilor congelate este esenţială pentru luarea deciziilor chirurgicale.

Eliberarea histaminei în sângele integral de către radicalii de oxigen: diferenţiere între procese specifice şi nespecifice.

Radicalii liberi derivaţi din oxigen contribuie la condiţii patologice prin inducerea peroxidării lipidelor şi deteriorarea membranelor celulare. În acest studiu, radicalii generaţi de sistemul xantina oxidază/hipoxantina au declanşat eliberarea histaminei în culturile de celule sanguine umane. Eliberarea iniţială a fost independentă de calciu, cauzată de perturbarea membranei, în timp ce eliberarea ulterioară a implicat procese dependente de calciu, probabil mediate de factorul activator al plachetelor (PAF). Radicalii de oxigen au modificat, de asemenea, expresia moleculei de adeziune a leucocitelor (LECAM-1), deşi histamina în sine nu a afectat reglarea LECAM-1. Aceste descoperiri evidenţiază rolul complex al radicalilor liberi în procesele inflamatorii.

Rolul fiziopatologic al radicalilor liberi de oxigen în pancreatita acută: eveniment iniţial sau mediator al deteriorării tisulare?

Acest studiu confirmă că radicalii liberi de oxigen (OFR) sunt mediatori esenţiali ai deteriorării tisulare în pancreatita acută, dar nu sunt singurii declanşatori ai bolii. Într-un model pe şobolani, stresul oxidativ rezultat din generarea exogenă de OFR a provocat modificări în metabolismul glutationului şi în markerii inflamatori, dar nu a indus modificările enzimatice şi structurale caracteristice pancreatitei acute. Tratamentul antioxidant (SOD/CAT) a redus daunele oxidative, infiltrarea inflamatorie şi leziunile celulelor acinare, evidenţiind rolul OFR în progresia bolii mai degrabă decât în declanşarea acesteia. Sunt necesari alţi factori pentru a declanşa pancreatita acută in vivo.

Modularea sintezei endogene de oxid nitric în pancreatita acută experimentală: rolul anti-ICAM-1 şi al captatorilor de radicali liberi de oxigen.

Într-un model experimental de pancreatită acută, s-a observat o creştere a producţiei de oxid nitric (NO) şi a expresiei oxid nitric sintazei inductibile (NOS-2), radicalii liberi de oxigen şi neutrofilele având roluri critice de reglare. Deşi NO contribuie la toxicitate în pancreatita severă, pare să joace un rol secundar în leziunile pancreatice locale. Tratamentele care vizează stresul oxidativ (SOD/CAT) şi adeziunea neutrofilelor (aICAM-1) au redus leziunile tisulare, inflamaţia şi nivelurile de NO, sugerând potenţialul acestora de a reduce severitatea bolii prin modularea interacţiunii dintre NO şi stresul oxidativ.

NSC-631570 (Ukrain) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic. Rezultatele unui studiu clinic de fază II.

Un studiu pe 90 de pacienţi cu cancer pancreatic nerezecabil a demonstrat că NSC-631570 (Ukrain), administrat singur sau în combinaţie cu gemcitabină, a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea. Supravieţuirea mediană a fost de 5,2 luni cu gemcitabină singură, 7,9 luni cu NSC-631570 şi 10,4 luni cu terapia combinată. Ambele regimuri NSC-631570 au arătat rate de răspuns mai mari şi o supravieţuire mai bună la 6 luni (65% şi 74%) comparativ cu gemcitabina singură (26%). Aceste rezultate sugerează că NSC-631570, în special în combinaţie cu gemcitabina, oferă o abordare terapeutică promiţătoare pentru cancerul pancreatic avansat.

Influenţa leziunilor pancreatice mediate de leucocite PMN asupra răspunsului imun sistemic în pancreatita acută severă la şobolani.

Progresia pancreatitei acute severe este influenţată de activitatea leucocitelor polimorfonucleare (PMN) şi de inflamaţia sistemică. Într-un model pe şobolani, explozia respiratorie a PMN şi leziunile tisulare au fost reduse prin tratament cu anticorp anti-ICAM-1 şi captatori de radicali liberi de oxigen după 24 de ore. Pancreatita acută a cauzat, de asemenea, modificări imunologice, inclusiv reducerea celulelor T helper periferice, creşterea homing-ului limfocitar şi un raport mai ridicat CD45RC(înalt)/CD45RC(scăzut) în celulele T helper, determinat de o scădere a celulelor T reglatoare. Tratamentul cu anti-ICAM-1 a redus parţial aceste modificări imune, sugerând că leziunile timpurii mediate de PMN contribuie, dar nu explică complet dereglarea imună sistemică în pancreatita necrozantă.

p53 în legătură cu rezultatul terapeutic al chimioterapiei locoregionale în cancerul pancreatic.

Chimioterapia adjuvantă prin infuzie a arterei celiacă (CAI) a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea pacienţilor cu cancer pancreatic avansat rezecat, cu o supravieţuire mediană de 21 de luni comparativ cu 10,5 luni la cei fără tratament adjuvant. CAI a implicat plasarea angiografică a cateterelor pentru administrarea de mitoxantronă, 5-FU, acid folinic şi cis-platina pe parcursul a cinci cicluri. Deşi supraexpresia p53 a fost asociată cu rezultate mai slabe, nu este un marker prognostic de încredere din cauza prevalenţei sale mai mari în cazurile nediferenţiate şi paliative, subliniind complexitatea evaluării prognosticului în cancerul pancreatic.

Chimioterapia regională adjuvantă în cancerul pancreatic avansat: rezultate ale unui studiu prospectiv.

Chimioterapia regională adjuvantă a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea pacienţilor cu cancer pancreatic stadiul III UICC după rezecţia tumorii, cu o supravieţuire mediană de 18,5 luni faţă de 9,3 luni în grupul de control netratat (p < 0,0006). Regimul, care a inclus mitoxantronă, acid folinic, 5-FU şi cis-platina pe parcursul a şase cicluri, a fost bine tolerat, cu toxicitate severă (OMS III) în doar 6% din cazuri şi fără toxicitate de grad IV. Progresia bolii hepatice a părut suprimată, evidenţiind potenţialul chimioterapiei regionale ca tratament adjuvant eficient pentru cancerul pancreatic rezecat.

Terapia multimodală în cancerul ductal pancreatic. Viitorul.

Chimioterapia prin perfuzie intraarterială prin axa celiacă, combinată cu radioterapie externă, prezintă potenţial ca abordare multimodală în gestionarea cancerului pancreatic, inclusiv în cazurile rezecabile şi nerezecabile. O revizuire a terapiilor paliative, adjuvante şi neoadjuvante evidenţiază potenţialul acesteia de a îmbunătăţi rezultatele în cancerul pancreatic nerezecabil UICC-III şi ca parte a unei strategii combinate neoadjuvante/adyuvante în cazurile rezecabile. Perfecţionarea şi studiile suplimentare asupra acestei metode vizează creşterea eficacitaţii şi extinderea aplicabilităţii sale.

Oncologia moleculară în cancerul pancreatic.

Cancerul pancreatic rămâne extrem de agresiv, cu un prognostic nefavorabil în ciuda progreselor în diagnostic şi tratament. Studiile moleculare au identificat mutaţii frecvente în p53 şi K-ras, precum şi expresia modificată a factorilor de creştere şi a moleculelor de adeziune, contribuind la perturbarea interacţiunilor celulă-celulă şi a reglării creşterii. Markerii tumorali precum CA19-9 şi CEA sunt utili în diagnostic şi monitorizare, dar au limitări. Tehnicile emergente de biologie moleculară oferă perspective valoroase asupra mecanismelor cancerului pancreatic şi deschid noi posibilităţi pentru îmbunătăţirea diagnosticului, a instrumentelor prognostice şi a terapiilor direcţionate.

Chimioterapie adjuvantă intraarterială după pancreaticoduodenectomie pentru cancer pancreatic: reducere semnificativă a apariţiei metastazelor hepatice.

Chimioterapia adjuvantă prin infuzie a arterei celiace (CAI) a îmbunătăţit semnificativ rezultatele la pacienţii cu cancer pancreatic rezecat. Într-un studiu cu 24 de pacienţi, CAI a extins supravieţuirea mediană la 23 de luni faţă de 10,5 luni fără terapie adjuvantă. Pacienţii cu rezecţii R0 şi CAI au obţinut o rată de supravieţuire la 4 ani de 54%, comparativ cu 9,5% fără CAI. Metastazele hepatice au fost reduse la 17%, iar CAI a fost bine tolerată, cu doar 8% toxicităţi gradul III OMS şi niciuna gradul IV. Aceste rezultate sugerează că CAI reprezintă o terapie adjuvantă promiţătoare pentru îmbunătăţirea supravieţuirii şi reducerea progresiei bolii în cancerul pancreatic.

Chimioterapia regională a metastazelor hepatice colorectale nerezecabile cu mitoxantronă, 5-fluorouracil, acid folinic şi mitomicina C poate prelungi supravieţuirea.

Un nou protocol de infuzie a arterei hepatice (HAI) care combină mitoxantronă, 5-FU cu acid folinic şi mitomicina C (MFFM) a obţinut o rată de răspuns obiectivă de 54% la pacienţii cu metastaze hepatice colorectale izolate şi nerezecabile (CRLM). Supravieţuirea mediană a fost de 25,7 luni de la diagnostic şi 23,7 luni de la iniţierea HAI, cu 11% dintre pacienţi supravieţuind peste 40 de luni. Toxicitatea a fost gestionabilă, cu evenimente de grad 3 în 34,9% şi fără cazuri de colangită sclerozantă sau decese asociate tratamentului. Acest protocol arată potenţialul de a fi o alternativă mai eficientă şi mai sigură faţă de HAI tradiţional cu 5-FUDR sau chimioterapia sistemică, necesitând comparaţii suplimentare în studii de fază III.

Chimioterapia adjuvantă prin infuzia arterei celiace. Rezultatele unui studiu prospectiv.

Chimioterapia adjuvantă prin infuzia arterei celiace (CAI) a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea la pacienţii cu cancer pancreatic rezecat, cu o supravieţuire mediană de 21 de luni faţă de 9,3 luni în controalele istorice (p < 0,0003). Acest tratament bine tolerat a implicat şase cicluri de mitoxantronă, acid folinic, 5-FU şi cisplatin administrate prin catetere plasate în artera celiacă. Toxicitatea a fost scăzută, doar 8% dintre cicluri prezentând efecte adverse de gradul III conform OMS şi fără toxicitate de gradul IV. Aceste rezultate evidenţiază CAI ca o terapie adjuvantă promiţătoare şi eficientă pentru prelungirea supravieţuirii pacienţilor cu cancer pancreatic după rezecţia tumorii.

Supraexpresia ciclinei D1 in carcinomul pancreatic uman este asociata cu un prognostic nefavorabil.

Ciclina D1 este supraexprimata in adenocarcinomul pancreatic, cu amplificarea genei observata in 25% dintre cazuri si supraexpresia ARNm in 82%. Analiza imunohistochimica a evidentiat supraexpresie nucleara in 68,4% dintre celulele tumorale, corelandu-se semnificativ cu rezultate mai slabe. Pacientii cu supraexpresia ciclina D1 au avut o supravietuire mediana de 10,5 luni, comparativ cu 18,1 luni pentru cei fara supraexpresie (P < 0,01). Aceste constatari sugereaza ca ciclina D1 ar putea reprezenta un marker prognostic potential si o tinta terapeutica in cancerul pancreatic.

Nivelurile serice de neopterin sunt crescute la pacienți cu cancer pancreatic și se corelează cu prognosticul.

Acest studiu evidențiază neopterina serică ca potențial marker prognostic în cancerul pancreatic (CP). Nivelurile crescute de neopterin (>2 pmol/ml), indicative ale activării imunitare celulare, au fost asociate cu o supraviețuire semnificativ mai bună în toate stadiile CP, în special în stadiile avansate (p < 0.001). În cazurile rezecabile, nivelurile crescute de neopterin s-au corelat, de asemenea, cu o supraviețuire mai mare și au reprezentat un factor prognostic independent. Aceste descoperiri sugerează că un răspuns imun activ influențează pozitiv rezultatele CP și indică potențialul beneficiu al imunoterapiei de susținere la acest grup de pacienți.

Cancer pancreatic: cine beneficiază de rezecția curativă?

Rezecția chirurgicală rămâne singura opțiune curativă pentru cancerul pancreatic, beneficiind în principal pacienții cu boală în stadiul UICC I sau II. Obținerea unei rezecții R0, care necesită îndepărtarea extinsă a țesuturilor înconjurătoare și a structurilor limfatice, prelungește semnificativ supraviețuirea mediană comparativ cu rezecția standard. Totuși, chiar și ganglionii limfatici negativi histologic conțin adesea celule canceroase, detectate prin tehnici moleculare în 50% dintre cazuri. Abordările chirurgicale agresive pot fi luate în considerare pentru pacienții în stadiul III, deși supraviețuirea pe termen lung este rară. Provocările postoperatorii includ diaree severă datorată rezecției plexului nervos și recurențe frecvente la nivelul ficatului și peritoneului. Radiochimioterapia adjuvantă oferă beneficii modeste de supraviețuire, dar prognosticul general rămâne nefavorabil.

Reglarea creșterii celulare și a expresiei ciclului D1 prin calea FRAP-p70s6K constitutiv activă în celulele de cancer pancreatic uman.

Calea de semnalizare FRAP-p70s6K este activă constitutiv în celulele (MiaPaCa-2, Panc-1) și țesuturile cancerului pancreatic, promovând proliferarea celulară. Inhibarea acestei căi cu rapamicina a determinat defosforilarea țintelor cheie din aval (p70s6K, 4E-BP1), a suprimat sinteza ADN-ului, a redus creșterea dependentă și independentă de ancorare și a scăzut semnificativ expresia ciclului D1. Aceste rezultate sugerează că direcționarea căii FRAP-p70s6K cu inhibitori precum rapamicina ar putea reprezenta o strategie terapeutică promițătoare pentru cancerul pancreatic.

Pierderea cromozomului Y este un dezechilibru cromozomial frecvent în cancerul pancreatic și permite diferențierea de pancreatita cronică.

Pierderea cromozomului Y este un eveniment frecvent în cancerul pancreatic masculin, observată în 8 din 11 linii celulare de cancer pancreatic și în celulele tumorale primare prin analiza FISH în interfază. În contrast, cromozomul Y rămâne intact în condiții benigne precum pancreatita cronică. Deși nu a fost stabilit un rol funcțional pentru această pierdere, aceasta permite diferențierea eficientă a tumorilor pancreatice maligne de condițiile benigne, sugerând o posibilă utilitate diagnostică pentru identificarea malignității la pacienții de sex masculin cu patologie pancreatică.

Carcinomul capului pancreasului provenit din procesul uncinat.

Carcinomul procesului uncinat (CPU) al capului pancreatic este rar, reprezentând 8% din cazurile evaluate de cancer pancreatic. CPU se manifestă prin durere abdominală superioară şi scădere în greutate, în timp ce icterul este neobiçnuit şi nu constituie un simptom timpuriu. Diagnosticul este adesea întârziat, cu boală avansată caracterizată de implicarea vasculară (48% față de 19% în carcinomul ventral al capului pancreatic, CVP) şi metastaze îndepărtate. Tomografia computerizată (CT) este cea mai eficientă metodă de diagnostic (93% sensibilitate), spre deosebire de colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (21% sensibilitate). CPU are o rată mai mică de rezecție (64% față de 92% în CVP) şi o supraviețuire mediană semnificativ mai redusă (5 față de 11 luni). Nivelurile crescute de CA19-9 împreună cu simptomele clinice ar trebui să determine efectuarea precoce a unei CT pentru un diagnostic la timp.

Valoarea clinică a procalcitoninei în predicția necrozei infectate în pancreatita acută.

Acest studiu evidențiază procalcitonina serică (PCT) ca un biomarker valoros şi neinvaziv pentru prezicerea infecției necrozei pancreatice (IN) în pancreatita acută (PA). Nivelurile de PCT au fost semnificativ mai ridicate la pacienții cu IN comparativ cu cei cu necroză sterilă (SN), în timp ce nivelurile de CRP nu au diferențiat între grupuri. Un prag de PCT de ≥1.8 ng/ml pe parcursul a două zile consecutive a prezis IN cu o sensibilitate de 95%, specificitate de 88% şi acuratețe de 90%, comparabil cu aspirația ghidată cu ac fin (FNA). De asemenea, nivelurile persistent ridicate de PCT după intervenția chirurgicală au indicat sepsis pancreatic continuu. Monitorizarea PCT oferă o alternativă de încredere pentru diagnosticarea IN şi evaluarea complicațiilor postoperatorii.

Creșterea expresiei angiogeninei în pancreatita cronică obstructivă din jurul cancerului pancreatic, dar nu în pancreatita cronică pură.

Acest studiu evidențiază rolul distinct al angiogeninei (ANG) în cancerul pancreatic comparativ cu pancreatita cronică. Expresia ANG este absentă în pancreatita cronică și în țesuturile pancreatice normale, fără diferențe semnificative în nivelurile serice de ANG între pacienții cu pancreatită cronică (352.1 ng/ml) și indivizii sănătoși (357.6 ng/ml). În contrast, țesuturile de cancer pancreatic prezintă niveluri crescute de ARNm ANG în celulele acinare și fibroblastele interstițiale, expresie proteică crescută și niveluri serice mai ridicate de ANG. Aceste descoperiri sugerează că ANG este implicată specific în microambientul tumoral al cancerului pancreatic, și nu în pancreatita cronică, subliniind potențialul său ca biomarker specific de cancer sau țintă terapeutică.

Măsurarea serică și tisulară corespunzătoare a factorului de creștere epidermic (EGF) și a receptorului său (EGF-R). Relevanță clinică în cancerul pancreatic și pancreatita cronică.

Acest studiu concluzionează că măsurătorile serice de rutină ale factorului de creștere epidermic (EGF) și ale receptorului său (EGF-R) sunt ineficiente pentru depistarea cancerului pancreatic, în ciuda supraexpresiei tisulare frecvente a acestor markeri în cancerul ductal pancreatic. Nivelurile serice de EGF și EGF-R nu au fost semnificativ crescute la pacienții cu cancer pancreatic comparativ cu martorii și nu au arătat corelații cu markerii tumorali sau stadiul bolii. Interesant, pacienții cu pancreatită cronică au prezentat niveluri semnificativ reduse de EGF și EGF-R, corelate cu insuficiență exocrină. Deși nu sunt adecvate pentru screeningul de rutină, măsurătorile serice ale EGF și EGF-R pot ajuta la diferențierea cancerului pancreatic de pancreatita cronică în cazurile diagnostice dificile.

Supraexpresia caspazei-1 în afecțiunile pancreatice: implicații pentru o funcție dincolo de apoptoză.

Acest studiu evidențiază tipare distincte de supraexpresie a caspazei-1 în cancerul pancreatic și pancreatita cronică, sugerând roluri dincolo de apoptoză. În cancerul pancreatic, 71% dintre probe au prezentat supraexpresie citoplasmatică a caspazei-1 în celulele tumorale, corelându-se semnificativ cu markeri prognostici cunoscuți precum ciclina D1, EGF și EGF-R. Pancreatita cronică a arãtat o expresie ridicată a caspazei-1 în celulele acinare atrofice (nuclear), conductele hiperplazice și celulele acinare dediferențiate (citoplasmatic). Analiza Western blot a confirmat prezența precursorului de 45 kDa în 80% dintre probele de cancer și în 86% dintre cele de pancreatită, iar forma activă de 30 kDa a fost detectată în 60% și, respectiv, 14%. Aceste rezultate sugerează că caspaza-1 poate juca un rol nou în proliferarea tumorală, pe lângă funcțiile sale apoptotice.

Acumularea nucleară a p53 se corelează semnificativ cu caracteristicile clinice şi invers cu expresia inhibitorului de kinază dependentă de ciclină p21(WAF1/CIP1) în cancerul pancreatic.

Acest studiu demonstrează o corelație semnificativă între supraexpresia p53 şi expresia p21(WAF1/CIP1) în adenocarcinomul pancreatic, observată atât în probele de țesut, cât şi în liniile celulare (P < 0.005). Supraexpresia p53 s-a corelat, de asemenea, cu stadiul tumorii, dimensiunea, gradul histologic şi metastazele ganglionare, în timp ce expresia p21(WAF1/CIP1) a fost legată doar de dimensiunea tumorii. Aceste rezultate sugerează că expresia p21(WAF1/CIP1) depinde în principal de p53 activ, dar pot exista căi independente de p53 care modulează inducția sa, influențând potențial asocierea cu caracteristicile clinicopatologice. Această reglare duală evidențiază complexitatea expresiei p21(WAF1/CIP1) în cancerul pancreatic.

Amiloidul seric A versus proteina C reactivă în pancreatita acută: valoarea clinică a unui reactiv alternativ de fază acută.

Acest studiu evaluează amiloidul seric A (SAA) ca alternativă la proteina C reactivă (PCR) pentru evaluarea severității pancreatitei acute. Atât SAA, cât şi PCR au atins valorile maxime în primele 4 zile de la debutul simptomelor, însă SAA a crescut mai rapid şi a prezentat un interval dinamic mai larg (676 mg/L față de o mediană de 313 mg/L la pacienții cu pancreatită). SAA a fost eficient în diferențierea pancreatitei necrozante de pancreatita edematoasă interstițială, dar PCR a oferit o diferențiere mai timpurie şi o acuratețe generală superioară. Nivelurile SAA au fost crescute nespecific în alte afecțiuni abdominale, dar au rămas scăzute la indivizii sănăto¸i. În ciuda răspunsului rapid şi aplicabilității SAA, PCR rămâne markerul preferat pentru stratificarea timpurie şi precisă a cazurilor complicate de pancreatită.

Expresia modificată a moleculelor matricei extracelulare şi a receptorilor acestora în pancreatita cronică şi adenocarcinomul pancreatic în comparație cu pancreasul normal.

Acest studiu evidențiază modele distincte de expresie a integrinelor şi moleculelor matricei extracelulare (ECM) în pancreatita cronică (PC) şi adenocarcinomul pancreatic (AP) comparativ cu pancreasul normal (PN). În PC, expresia integrinelor a fost în mare parte similară cu PN, cu excepția alfa V, care a fost exprimată ocazional în celulele acinare. În AP, alfa 2, alfa 3 şi alfa 6 au fost supraexprimate difuz, în timp ce alfa 5 a fost absentă. Membrana bazală (MB) a prezentat colorație continuă în PC, dar a fost discontinuuă sau absentă în AP, corelându-se cu pierderea colagenului de tip IV, lamininei şi vitronectinei. Fibronectina a fost exprimată difuz în stroma atât a PC, cât şi a AP. Vitronectina intracelulară a fost observată în unele celule acinare, ductale şi carcinomatoase. Aceste rezultate sugerează că modelele alterate de expresie a integrinelor şi ECM contribuie la procesele inflamatorii şi maligne din pancreas.

Tumorile chistice ale pancreasului: acuratețea diagnostică, observații patologice şi consecințe chirurgicale.

Neoplasmele chistice pancreatice, deši rare (1% din leziunile pancreatice primare), sunt diagnosticate din ce în ce mai frecvent. Acest studiu pe 51 de pacienți tratați pentru cistadenom seros şi mucinos şi cistadenocarcinom subliniază beneficiile rezecției chirurgicale. Deši tomografia computerizată şi CPRE au fost eficiente pentru diagnostic, unele tumori seroase au prezentat rezultate normale la CPRE. Rezecția chirurgicală a fost efectuată în toate cazurile, cu excepția unuia, fără mortalitate perioperatorie. Toți pacienții cu tumori benigne rezecate au supraviețuit, în timp ce cistadenocarcinoamele mucinoase au avut o mortalitate tardivă de 36% după 6 ani. Rezultatele susțin rezecția chirurgicală pentru toate tumorile chistice pancreatice datorită potențialului de simptome şi transformare malignă.

Chimioterapie regională ghidată de testarea individuală a chemosensibilității in vitro: un studiu prospectiv de sprijinire a deciziei.

Acest studiu demonstrează c&abreirc; testul de formare a coloniilor tumorale umane (HTCA) ghidează eficient selecția medicamentelor pentru infuzia arterial&abregrave; hepatic&abregrave; în tumorile hepatice, îmbun&abregrave;t&abregrave;nd rezultatele tratamentului. Sensibilitatea HTCA s-a corelat cu boala stabil&abregrave; sau cu r&abregrave;spuns favorabil (CR + PR + NC) în 93% din cazuri şi cu r&abregrave;spunsul clinic (CR + PR) în 55%. Pacienții cu tumori sensibile in vitro au avut rate semnificativ mai mici de progresie intrahepatic&abregrave; (7% faț&abregrave; de 57%, P < 0,05) comparativ cu cazurile rezistente in vitro. Per ansamblu, 83% au obținut CR + PR + NC, cu o rat&abregrave; de r&abregrave;spuns clinic de 50%. Aceste rezultate sugereaz&abregrave; c&abregrave; HTCA poate optimiza chimioterapia regional&abregrave; individualizat&abregrave;, sporindu-i eficacitatea.

Modificări distribuționale şi funcționale ale limfocitelor imunocompetente din sângele periferic la pacienții cu pancreatită cronic&abregrave;.

Acest studiu relevă c&abregrave; pancreatita cronic&abregrave; modific&abregrave; semnificativ funcția imun&abregrave;, crescând num&abregrave;rul celulelor T CD3(+), inclusiv subpopulațiile CD4(+) şi CD8(+), în timp ce reduce r&abregrave;spunsul blastogenic la stimularea imun&abregrave;. Celulele natural killer şi limfocitele B nu au fost afectate. Remarcabil, la un an dup&abregrave; rezecția capului pancreatic, distribuția şi funcția celulelor imunitare au revenit la normal. Aceste rezultate sugereaz&abregrave; c&abregrave; inflamația cronic&abregrave; în pancreatit&abregrave; afecteaz&abregrave; competența imun&abregrave;, iar îndep&abregrave;rtarea chirurgical&abregrave; a focarului inflamator poate restabili funcția imun&abregrave;, subliniind beneficiile intervenției chirurgicale la pacienți selectați.

Ciclooxigenaza-2 este supraexprimată în pancreatita cronic&abregrave;.

Acest studiu evidențiaz&abregrave; rolul ciclooxigenazei-2 (COX-2) în pancreatita cronic&abregrave;, demonstrând supraexprimarea sa în celulele acinare atrofice (80%), celulele ductale hiperplastice (86%) şi celulele insulare (97%), dar nu în țesuturile pancreatice normale. Supraexpresia COX-2 s-a corelat semnificativ cu frecvența episoadelor de pancreatit&abregrave; acut&abregrave;, cu niveluri mai ridicate la pacienții cu mai mult de cinci episoade (p = 0.004). Nu s-a observat nicio corelație cu alte caracteristici clinice, cum ar fi durata bolii, diabetul, consumul de alcool sau fumatul. Aceste rezultate sugereaz&abregrave; c&abregrave; COX-2 este un mediator cheie al inflamației în pancreatita cronic&abregrave; şi subliniaz&abregrave; rolul s&abregrave; posibil în progresia bolii.

Inhibarea caspazei-1 induce moartea celular&abregrave; în celulele de carcinom pancreatic şi poate modula nivelurile de exprimare ale proteinelor din familia bcl-2.

Acest studiu relev&abregrave; c&abregrave; inhibarea caspazei-1 în celulele de carcinom pancreatic induce o moarte celular&abregrave; non-apoptotic&abregrave;, asem&abregrave;n&abregrave;toare necrozei, în diverse linii celulare, inclusiv AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 şi Panc-1. Tratamentul cu un inhibitor al caspazei-1 permeabil celular a crescut exprimarea proteinelor proapoptotice şi antiapoptotice bcl-2 şi bax, în timp ce nivelurile bcl-x(L) au r&abregrave;mas neschimbate. Aceste descoperiri sugereaz&abregrave; c&abregrave; caspaza-1 ar putea juca un rol în mecanismele antiapoptotice în carcinomul pancreatic, evidențiind contribuția sa complex&abregrave; la supraviețuirea celulelor tumorale şi potențialul s&abregrave; ca țint&abregrave; terapeutic&abregrave;.

Analiză comparativ&abregrave; a proteinelor matricei extracelulare în pancreatita cronic&abregrave;: diferențe între capul şi coada pancreasului.

Acest studiu arat&abregrave; c&abregrave; în pancreatita cronic&abregrave; (cP) cu mas&abregrave; inflamatorie, fibroza este mai pronunțat&abregrave; în capul pancreasului comparativ cu coada. Nivelurile de fibroz&abregrave; au fost de 64% faț&abregrave; de 47% în cP indus&abregrave; de alcool şi de 40% faț&abregrave; de 32% în cP idiopatic&abregrave;. Colagenul de tip IV şi laminina au fost exprimate mai puternic în capul pancreasului, în special în epiteliul ductal, în timp ce alte proteine ale matricei extracelulare (ECMP) nu au ar&abregrave;tat diferențe semnificative între regiuni. Aceste descoperiri sugereaz&abregrave; c&abregrave; capul pancreasului acționeaz&abregrave; ca un "stimulator" al cP, colagenul de tip IV şi laminina putând conduce procesele inflamatorii şi fibrotice localizate.

Creșterea stresului oxidativ în linia celular&abregrave; macrofag RAW 264.7 este parțial mediat&abregrave; prin inhibiția reductazei glutationului indus&abregrave; de S-nitrozotioli.

Acest studiu demonstreaz&abregrave; c&abregrave; oxidul nitric (NO), fie produs endogen, fie administrat exogen, poate inhiba reductaza glutationului (GR) în celulele asem&abregrave;n&abregrave;toare macrofagelor RAW 264.7 prin formarea de S-nitrozotioli. Aceast&abregrave; inhibiție reduce nivelurile celulare de glutation (GSH), determinând creșterea stresului oxidativ, marcat&abregrave; de o producție crescut&abregrave; de superoxid. Specificitatea acestui efect a fost confirmat&abregrave; utilizând inhibitori ai NO-sintazei și variante de hemoglobină. Aceste rezultate identific&abregrave; GR ca țint&abregrave; critic&abregrave; a S-nitrozotiolilor, legând NO de reglarea stresului oxidativ în macrofage.

Nivelurile scăzute serice de CD44, CD44v6 şi neopterin indică disfuncție imun&abregrave; în pancreatita cronic&abregrave;.

Acest studiu relev&abregrave; c&abregrave; pancreatita cronic&abregrave; este asociat&abregrave; cu o reducere a activit&abregrave;ții imune, evidențiat&abregrave; de niveluri serice semnificativ mai sc&abregrave;zute de CD44, CD44v6 şi neopterin, precum şi o reducere nesemnificativ&abregrave; a nivelurilor receptorului de IL-2 comparativ cu martorii. Aceste descoperiri sunt independente de factorii imunosupresori precum consumul de alcool, fumatul sau diabetul, sugerând c&abregrave; procesul inflamator cronic contribuie direct la alterarea activ&abregrave;rii limfocitelor T şi a macrofagelor. Rezultatele indic&abregrave; c&abregrave; rezecția chirurgical&abregrave; ar putea ajuta la restaurarea funcției imune în acești pacienți.

Modelul de splicing al CD44 este modificat în pancreatita cronic&abregrave; care prezint&abregrave; modific&abregrave;ri displazice.

Acest studiu evidențiaz&abregrave; rolul potențial al variantelor de splicing ale CD44 în progresia de la pancreatita cronic&abregrave; la cancerul pancreatic. CD44s a fost exprimat pe scar&abregrave; larg&abregrave; în toate celulele pancreatice, în timp ce expresia CD44v6 a fost limitat&abregrave; la celulele ductale şi supraexprimat&abregrave; în pancreatita cronic&abregrave; comparativ cu pancreasul normal. Un model alterat de splicing al CD44, asem&abregrave;n&abregrave;tor cu cel din cancerul pancreatic, a fost observat în 12,5% din cazurile de pancreatit&abregrave; cronic&abregrave;. Notabil, acest model a fost prezent şi la doi pacienți care au dezvoltat cancer pancreatic dup&abregrave; pancreatita cronic&abregrave;. Aceste rezultate sugereaz&abregrave; c&abregrave; variantele CD44 pot reprezenta modific&abregrave;ri displazice timpurii şi ar putea juca un rol în tumorigeneza pancreatic&abregrave;.

Expresia bazală şi inducerea prin citokine a moleculei de adeziune intercelulară-1 în linii celulare de cancer pancreatic uman.

Acest studiu relevă c&abregrave; molecula de adeziune intercelular&abregrave;-1 (ICAM-1) este exprimat&abregrave; variabil în linii celulare de cancer pancreatic şi poate fi indus&abregrave; semnificativ de factorul de necroz&abregrave; tumoral&abregrave; alfa (TNF-α) şi interferonul gamma (IFN-γ). Panc-1 a prezentat cea mai ridicat&abregrave; expresie bazal&abregrave; a ICAM-1, în timp ce PaCa-2 şi AsPC-1 au prezentat niveluri sc&abregrave;zute. Dup&abregrave; stimulare, AsPC-1 a ar&abregrave;tat o creştere remarcabil&abregrave; de 32 de ori, cu o inducere moderat&abregrave; în alte linii precum PMH-3 şi PaCa-2. Aceste rezultate sugereaz&abregrave; c&abregrave; supraexpresia ICAM-1, în special sub stimuli inflamatori, poate juca un rol în progresia cancerului pancreatic şi în interacțiunile imunologice.

Rolul imunocitelor în pancreatita acută şi cronică: când prietenii devin duşmani.

Rezumat indisponibil.

Cresterea nivelului de aducte eteno-ADN in tesuturile afectate ale pacientilor cu boala Crohn, colita ulcerativa si pancreatita cronica.

Acest studiu arata ca inflamatia cronica, ca in pancreatita cronica si bolile inflamatorii intestinale, determina niveluri crescute de aducte eteno-ADN promutagene, in special epsilondC si epsilondA. Aceste aducte, cauzate de stresul oxidativ si peroxidarea lipidelor, au fost semnificativ mai mari in tesuturile inflamate fata de cele neinflamate, cu valori deosebit de ridicate pentru epsilondC. Acest lucru sugereaza ca inflamatia cronica produce leziuni ale ADN-ului care pot provoca mutatii in gene precum K-ras si p53, contribuind la dezvoltarea cancerului in aceste conditii cu risc crescut.

Expresia de suprafata celular CD44v6 este o caracteristica comuna a macrofagelor si celulelor similare macrofagelor - implicatii pentru un mecanism natural de extravazare a macrofagelor imitat de celulele tumorale.

Acest studiu a explorat originile CD44 standard solubil (sCD44s) si CD44v6, gasite atat la pacientii cu cancer pancreatic, cat si la indivizii sanatosi. Experimentele au aratat ca monocitele si macrofagele exprima si secreta aceste molecule dupa stimulare, celulele diferentiate in macrofage prezentand cele mai ridicate niveluri. Aceste constatari sugereaza ca sCD44s si sCD44v6 sunt molecule generale de adeziune asociate cu macrofagele si celulele similare macrofagelor, oferind perspective asupra rolurilor lor fiziologice si patologice mai largi.

Terapia cu celule dendritice in tratamentul paliativ al pacientilor cu cancer pancreatic. Experienta la 200 de pacienti

Supravietuirea mediana in cancerul pancreatic ramane redusa in ciuda progreselor. O analiza retrospectiva a 200 de pacienti tratati cu terapia cu celule dendritice LANEX-DC® in combinatie cu ingrijirea paliativa a aratat rezultate promitatoare. Supravietuirea mediana a fost de 9.1 luni, cu imbunatatiri semnificative la pacientii care au inceput terapia devreme (11.8 vs. 7.9 luni, p=0.009) si la cei care au primit mai multe cicluri (17.5 vs. 7.4 luni, p=0.001). Pacientii mai tineri (<65 ani) au avut de asemenea rezultate mai bune (p=0.004). Terapia a fost bine tolerata, sugerand o abordare viabila pentru prelungirea supravietuirii in aceasta boala dificila.

Rezectii subtotale si totale ale capului pancreatic cu pastrarea duodenului pentru leziuni inflamatorii si neoplazice chistice ale pancreasului

Procedurile chirurgicale limitate, cum ar fi rezectia subtotala sau totala a capului pancreatic, ofera alternative eficiente la procedura Whipple pentru leziuni inflamatorii si neoplazice benigne ale capului pancreatic. Aceste tehnici pastreaza stomacul, duodenul si caile biliare, realizand in acelasi timp indepartarea completa a tumorii si prevenind carcinogeneza. Sunt asociate cu o morbiditate mai scazuta, recuperare mai rapida si o calitate mai buna a vietii in comparatie cu rezectia Whipple, facandu-le optiuni preferate pentru cazurile potrivite.

Rezectie totala a capului pancreatic cu pastrarea duodenului pentru leziuni neoplazice chistice in capul pancreasului

Rezectia capului pancreatic cu pastrarea duodenului (DPPHRt), insotita de rezectia segmentara a duodenului, reprezinta o optiune chirurgicala sigura si eficienta pentru gestionarea leziunilor neoplazice chistice pancreatice, incluzand IPMN, MCN si EN chistice. Dintre cei 15 pacienti tratati, au fost observate complicatii precum golirea gastrica intarziata si pancreatita acuta, dar mortalitatea spitaliceasca a fost de 0%. Aceasta procedura asigura nu doar completitudinea oncologica, ci si o strategie preventiva impotriva cancerului pancreatic, demonstrand beneficiul sau pe termen lung.

Pancreatita cronica: masa inflamatorie in capul pancreasului — stimulator al pancreatitei cronice

Pancreatita cronica, asociata in principal cu consumul cronic de alcool, afecteaza pancreasul exocrin si implica procese patologice complexe. Teoria principala atribuie boala formarii placilor proteice cauzate de consumul de alcool, care blocheaza canalele pancreatice si induc inflamatie cronica. O alta ipoteza sugereaza ca aceasta rezulta din episoade repetate de pancreatita acuta, provocand necroza, fibroza si obstructie ductala. Fumatul este, de asemenea, un factor semnificativ, contribuind la pancreatita cronica calcificata. In ciuda acestor constatari, mecanismele cauzale si patologice exacte raman nerezolvate.

Efectul tratamentului antibiotic timpuriu si tardiv in pancreatita acuta experimentala la sobolani

Intr-un model de sobolan cu pancreatita necrotizanta, tratamentele antibiotice timpurii si tardive cu ciprofloxacina/metronidazol si imipenem au redus eficient ratele de infectie pancreatica. Totusi, infectiile extrapancreatice au fost reduse semnificativ doar cu terapia antibiotica timpurie. Ciprofloxacina/metronidazol a redus, de asemenea, numarul de bacterii intestinale, spre deosebire de imipenem. Aceste constatari evidentiaza importanta interventiei timpurii in prevenirea complicatiilor, justificand investigatii clinice suplimentare pentru optimizarea momentului si a eficientei antibioticelor in pancreatita umana.

Reglarea in jos a BRCA1 in pancreatita cronica si adenocarcinomul pancreatic sporadic

Expresia modificata a BRCA1, dar nu si a BRCA2, joaca un rol in pancreatita cronica si adenocarcinomul pancreatic sporadic. Expresia BRCA1 a fost semnificativ redusa in pancreatita cronica alcoolica si in cancerul pancreatic. Pacientii cu expresie regulata a BRCA1 au demonstrat o supravietuire mai buna la un an comparativ cu cei cu expresie redusa sau absenta. Aceste constatari sugereaza ca BRCA1 contribuie la progresia cancerului pancreatic si poate servi ca marker prognostic, evidentiindu-si importanta in carcinogeneza pancreatica nonmostenita.

Tratamentul cancerului pancreatic: provocarea faptelor

Adenocarcinomul pancreatic ramane cel mai letal cancer gastrointestinal, cu rate de supravietuire pe termen lung sub 3%, in ciuda progreselor in tehnicile chirurgicale si a reducerii complicatiilor perioperatorii. Chiar si dupa rezectia R(0), majoritatea pacientilor prezinta recidive din cauza celulelor canceroase nedetectate sau neindepartate, cum ar fi in ganglionii limfatici sau plexurile nervoase. Chimioterapia adjuvanta sau radiochimioterapia pot prelungi supravietuirea mediana cu 6-10 luni, dar nu ofera beneficii semnificative pe termen lung. Imbunatatirea indicatorilor de studiu, precum ratele reale de supravietuire, supravietuirea fara progresie si evaluarile calitatii vietii, este esentiala pentru evaluarea eficientei tratamentului. Desi chirurgia ramane singura optiune curativa, este viabila doar pentru 10-15% dintre pacienti, subliniind nevoia unor abordari terapeutice mai bune si a unor protocoale neoadjuvante potentiale.

Procedura Beger

Terapie Regionalä de Infuzie Adjuvantä

Biglicanul este supraexprimat în cancerul pancreatic şi induce blocarea în faza G1 în liniile celulare de cancer pancreatic

Biglicanul (PG-I), o componentä a matricei extracelulare, este supraexprimat în cancerul pancreatic şi poate inhiba creşterea tumorilor. Nivelurile de PG-I au fost mai ridicate în probele canceroase comparativ cu tesuturile normale sau cu pancreatita cronicä. Factorul de creştere transformant beta (TGF-β) a stimulat expresia PG-I în fibroblaste şi în celulele canceroase. PG-I a indus blocarea ciclului celular în faza G1 în celulele de cancer pancreatic prin creşterea p27 şi reducerea ciclinii A şi a PCNA, suprimând parşial semnalizarea Ras şi ERK. PG-I ar putea reprezenta un mecanism natural de apärare pentru încetinirea progresiei tumorale.

Anticorpul anti-ICAM-1 moduleazä aparişia tardivä a apoptozei celulelor acinare şi necroza timpurie în pancreatita acutä experimentalä indusä de taurocolat

În pancreatita acutä severä (SAP), moartea celulelor acinare apare inişial prin necrozä, urmatä de apoptozä în etapele ulterioare. Într-un model pe şobolani, necroza a început imediat dupä inducerea pancreatitei, cu afectarea parenchimului şi infiltrarea neutrofilelor la 6 ore, însoşite de o creştere a expresiei ARNm al TNF-α. Apoptoza a fost rarä la început, dar a crescut semnificativ la 24 de ore. Pretratamentul cu anticorp anti-ICAM-1 a redus infiltrarea neutrofilelor, expresia TNF-α şi necroza, suprimând în acelaşi timp apoptoza. Neutrofilele, prin TNF-α, par sä contribuie atât la necrozä, cât şi la apoptozä în SAP.

Supraexpresia caspazei-1 (enzima de conversie a interleukinei-1β) în pancreatita cronicä şi participarea sa în apoptozä şi proliferare

Caspaza-1, cunoscutä anterior ca enzima de conversie a interleukinei-1β, a fost primul membru descris al unui grup de proteaze cisteinice numite caspaze. Se sugereazä cä caspazele joacä un rol important în apoptozä, dar observaţiile recente aratä cä caspaza-1 ar putea fi implicatä şi în proliferarea celularä. Am investigat expresia caspazei-1 în 38 de mostre de pancreatitä cronicä, în 6 mostre de pancreatitä de la pacienţi cu carcinom pancreatic şi în 9 mostre de pancreas normal, folosind imunohistochimie. Analiza Western blot a confirmat rezultatele imunohistochimice. Am descoperit o expresie clarä a caspazei-1 în pancreatita cronicä, dar nu în pancreasul normal. Interesant, am observat expresia caspazei-1 în trei compartimente morfologice distincte: (i) în celulele acinare atrofice (31 din 35; 89%), (ii) în celulele proliferante de origine ductalä (33 din 38; 87%) şi (iii) în celulele acinare care se rediferentiazä pentru a forma structuri tubulare (26 din 31; 83%). Rezultatele au fost confirmate prin analiza Western blot, care a arätat expresia caspazei-1 în 85% din mostre. Nu s-a gäsit nicio corelaţie între träsäturile clinicopatologice analizate şi expresia caspazei-1 în pancreatita cronicä. În concluzie, expresia caspazei-1 este un eveniment frecvent în pancreatita cronicä, iar modelul säu de distribuţie poate reflecta douä funcţii ale acestei proteaze: pe de o parte, participarea sa în calea apoptoticä în celulele acinare atrofice şi, pe de altä parte, rolul säu în proliferarea şi diferenţierea celulelor ductale proliferante.

Pierderea cromozomului Y este un dezechilibru cromozomial frecvent în cancerul pancreatic şi permite diferenţierea faţæ de pancreatita cronicä

Într-un studiu pentru identificarea alterärilor genomice în cancerul pancreatic, s-a utilizat analiza diferenţialä reprezentativä şi au fost izolate douä fragmente distincte, eliminate de pe cromozomul Y, în ADN-ul tumoral xenogrefat al unui pacient de sex masculin cu adenocarcinom pancreatic. Pierderea materialului cromozomial Y a fost ulterior studiatä în 11 linii celulare de cancer pancreatic de origine masculină, folosind amplificarea PCR a 5 situri marcate (STS) distribuite de-a lungul cromozomului Y; 8 din 11 linii au prezentat o pierdere completä a cromozomului Y, iar 3 au avut deleţii. Pentru a examina starea cromozomului Y in situ, s-a efectuat analiza FISH pe secţiuni de parafinä de carcinom pancreatic (n=7) şi pancreatitä cronicä (n=7), iar pierderea markerilor STS-Y a fost studiatä în 6 tumori xenogrefate obţinute de la pacienţi de sex masculin cu cancer pancreatic. Aceastä analizä a relevat cä pierderea cromozomului Y apare in vivo în celulele tumorale pancreatice primare, în timp ce cromozomul Y a rämas intact în pancreatita cronicä. Datele noastre sugereazä cä pierderea cromozomului Y este un eveniment frecvent în tumorile pancreatice masculine. Deşi nu existä dovezi pentru o implicaţie funcţionalä, aceastä alterare geneticä diferenţiazä eficient între o condiţie malignä şi una benignä, cum este pancreatita cronicä. Astfel, aceasta poate avea utilitate diagnosticä. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Mediatori inflamatori în pancreatita acutä umanä: implicaţii clinice şi fiziopatologice

Evoluţia temporalä şi relaţia dintre concentraţiile circulante şi locale de citokine, inflamaţia pancreaticä şi disfuncţia organelor în pancreatita acutä sunt în mare parte necunoscute. Într-un studiu clinic prospectiv, am mäsurat citokinele proinflamatorii interleukina (IL)-1 beta, IL-6 şi IL-8, citokina antiinflamatorie IL-10, antagonistul receptorului interleukinei 1 beta (IL-1RA) şi receptorul solubil al IL-2 (sIL-2R), corelând rezultatele cu complicaţiile organice şi sistemice în pancreatita acutä. La 51 de pacienţi cu pancreatitä acutä, internaţi în primele 72 de ore de la debutul simptomelor, aceşti parametri au fost mäsuraţi zilnic timp de şapte zile. În plus, au fost analizate 33 de aspirate din ascitä şi din spaţiul omental mic. Çaisprezece pacienţi au avut pancreatitä acutä uşoarä (AP) şi 35 pancreatitä acutä severä (clasificarea Atlanta); 18 pacienţi au dezvoltat complicaţii sistemice care au necesitat tratament. Toţi mediatorii au fost crescuţi în AP. sIL-2R, IL-10 şi IL-6 au fost semnificativ crescute la pacienţii cu insuficienţæ de organe îndepärtate. S-a constatat un dezechilibru IL-1 beta/IL-1RA în AP severä şi în insuficienţæ pulmonarä. Vârful seric sIL-2R a prezis un rezultat letal, iar IL-1RA a fost un marker timpuriu al severitäţii. IL-6 a fost cel mai bun parametru prognostic pentru insuficienţæ pulmonarä. Rezultatele noastre sugereazä cä eliberarea localä a mediatorilor, cu un probabil dezechilibru IL-1 beta-IL-1RA în cazurile severe, este urmatä de apariţia sistemicä a mediatorilor pro şi antiinflamatori. Modelul mediatorilor locali şi sistemici în AP complicatä sugereazä un rol al activärii limfocitelor sistemice (declanşatä de eliberarea localä de mediatori) în complicaţiile organelor îndepärtate în AP severä.

Depleţia de glutation determinä inhibarea creşterii celulare şi intensificä apoptoza în celulele de cancer pancreatic

Studii recente au demonstrat cä diferite tumori exprimä niveluri crescute ale captatorului de radicali glutation (GSH). Mai mult, existä argumente cä GSH joacä un rol crucial în proliferarea celularä şi în rezistenţa tumoralä. În acest studiu, am investigat relaţia dintre creşterea celularä şi nivelurile GSH în linia celularä de adenocarcinom pancreatic AsPC-1, precum şi importanţa GSH în rezistenţa tumoralä la chimioterapie. Creşterea celularä în AsPC-1 a fost iniţiatä prin factorul de creştere transformant alfa (TGF-alfa) sau serul fetal bovin (FCS). Ulterior, ciclul celular, proliferarea celularä şi conţinutul de GSH celular au fost analizate în diferite momente, în prezenţa sau absenţa butioninei sulfoximine (BSO). Impactul GSH asupra apoptozei induse de chimioterapie a fost studiat folosind 5-fluorouracil sau melfalan, în prezenţa sau absenţa BSO. În final, am comparat conţinutul de GSH din 15 specimene tumorale pancreatice cu 10 probe de tesut pancreatic normal. Analiza GSH în tesuturile pancreatice a arätat niveluri crescute în tesutul canceros comparativ cu cel normal (17.5 +/- 2.3 vs. 8.8 +/- 1.4 nmol/mg proteinä; P < 0.004). Incubarea AsPC-1 cu TGF-alfa sau FCS a determinat proliferarea celularä şi activitatea ciclului celular, în timp ce conţinutul de GSH nu s-a modificat. Incubarea celulelor depletate de GSH cu TGF-alfa nu a stimulat creşterea celularä. În plus, depleţia GSH a dus la o creştere a ratei apoptozei dupä tratamentul cu melfalan (6.3 +/- 0.3% vs. 11.2 +/- 0.3%; P < 0.001), dar nu dupä tratamentul cu 5-fluorouracil. În concluzie, rezultatele noastre aratä niveluri crescute de GSH în carcinomul pancreatic şi un rol esenţial al GSH în proliferarea celularä şi rezistenţa celulelor AsPC-1. Prin urmare, depleţia GSH ar putea îmbunätäţi eficacitatea terapiei adjuvante în carcinomul pancreatic.

Insuficienţa multiorgan în pancreatita acutä umanä este asociatä cu creşterea mediatorilor inflamatori locali şi sistemici

Un posibil mecanism pentru metastazarea şi invazia celulelor canceroase prin imitarea invazivitäşii macrofagelor

Valoarea clinică a procalcitoninei în predicţia necrozei infectate în pancreatita acută

Obiectiv: Infecţia necrozei pancreatice (IN) are un impact major asupra gestionării şi evoluţiei pancreatitei acute (PA). În prezent, aspiraţia ghidată cu ac fin (FNA) este singura metodă de diagnostic precis al IN. Procalcitonina (PCT), un pro-peptid de 116 aminoacizi al calcitoninei, a fost găsită în concentraţii ridicate la pacienţii cu sepsis. În acest studiu, am analizat valoarea clinică a PCT serice pentru predicţia IN în PA şi am comparat rezultatele cu FNA ghidată.¶Design: Studiu clinic.¶Cadru: Studiu colaborativ între Departamentele de Chirurgie Generală şi Chimie Clinică/Patobiochimie ale Universităţii din Ulm, Germania.¶Pacienţi: 61 de pacienţi cu PA au participat şi au fost împărţiţi în trei grupuri conform datelor morfologice şi bacteriologice: I. 22 pacienţi cu pancreatită edematoasă (AIP), II. 18 pacienţi cu necroză sterilă (SN), III. 21 pacienţi cu IN.¶Măsurători şi rezultate: Pe parcursul unei perioade de observaţie de 14 zile, PCT a fost măsurată prin imunoluminometrie, iar CRP a fost determinată prin lasernefelometrie. La pacienţii cu IN, concentraţiile PCT au fost semnificativ mai mari decât la cei cu SN, în timp ce nivelurile CRP nu au diferit între grupuri. Prin analiza ROC, pragul optim PCT pentru predicţia IN sau sepsisului pancreatic persistent a fost stabilit la ≥1.8 ng/ml, atingerea acestuia timp de cel puţin două zile consecutive prezicând IN cu o sensibilitate de 95%, specificitate de 88% şi o acurateţe de 90%.

Tumora ampulei lui Vater: experienţă cu rezecţia locală sau radicală la 171 de pacienţi trataţi consecutiv

Acest studiu a fost conceput pentru a evalua prospectiv factorii oncologici care determină supravieţuirea după rezecţia tumorilor papilei, comparând rezecţia locală cu cea oncologică radicală. Am emis ipoteza că, în leziunile maligne ale ampulei, stadiile T şi N sunt principalii determinanţi ai prognosticului pe termen lung al pacientului. Frecvenţa leziunilor maligne în adenomele papilei este de aproximativ 26%. Adenomul vilos al ampulei este considerat o leziune premalignă. Excizia locală este recomandată pentru adenomele benigne, iar pancreatoduodenectomia pentru leziunile maligne. Între 1 ianuarie 1982 şi 30 iunie 1997, 171 de pacienţi cu tumori ale ampulei lui Vater au fost trataţi chirurgical.

Supraexpresia izoformei 3 de sintază a oxidului nitric derivată din endoteliu în vasele biopsiilor de tumori pancreatice umane

Sinteza celulară a oxidului nitric (NO) determină dacă NO are efecte citoprotectoare sau citotoxice în anumite situri anatomice; prin urmare, este importantă identificarea isoformelor potenţiale de NO sintază în ţesuturile tumorale şi linii celulare tumorale care ar putea fi implicate în dezvoltarea sau distrugerea tumorilor. Incubarea liniilor celulare de adenocarcinom pancreatic uman (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) cu citokine a dus la o creştere a formării de NO, indicând existenţa izoformei NOS2. Aceasta a fost confirmată prin reacţia de polimerizare în lanţ cu transcriptază inversă (RT-PCR) şi analiza western blot. Mai mult, am identificat prezenţa izoformei NOS3 derivate din endoteliu prin RT-PCR şi imunohistochimie în biopsii pancreatice normale şi tumorale. NOS3 a fost supraexprimată semnificativ în vasculatura ţesutului tumoral.

Enzima de conversie a interleukinei 1β (Caspaza-1) este supraexprimată în adenocarcinomul pancreatic

Am investigat expresia enzimei de conversie a interleukinei 1β (ICE; caspaza-1) în adenocarcinoamele pancreatice umane. Analizele de imunohistochimie şi western blot au arătat o supraexpresie a ICE în 71% şi 80% dintre celulele tumorale, respectiv. De asemenea, la nivel de ARNm, ICE era supraexprimat în 45% din cazuri, comparativ cu ţesutul pancreatic normal. Interesant, supraexpresia ICE în celulele tumorale s-a corelat semnificativ cu supraexpresia ciclinii D1, factorului de creştere epidermic şi receptorului său (P < 0.0005, P < 0.05 şi P < 0.002, respectiv), implicate în progresia ciclului celular şi proliferare în carcinomul pancreatic uman. Acesta este primul raport privind expresia ICE în carcinoamele umane; totuşi, mecanismul exact care stă la baza acestor corelaţii strânse necesită cercetări suplimentare.

Tumorile chistice ale pancreasului: Precizia diagnosticului, observaþiile patologice þi consecinþele chirurgicale

Neoplasmele chistice ale pancreasului reprezintă doar 1% din leziunile pancreatice primare. Totuşi, pacienþii cu aceste tumori sunt diagnosticaþi din ce în ce mai frecvent. Până în prezent, tratamentul nechirurgical rămâne forma consacrată de gestionare a tumorilor chistice benigne ale pancreasului. Între 1987 þi 1996, am tratat 51 de pacienþi cu cistadenom seros þi mucinos þi cu omologii lor maligni, cistadenocarcinomul seros þi mucinos. Optzeci þi cinci la sută dintre pacienþi au prezentat simptome. Tomografia computerizată þi colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) au fost cele mai sensibile tehnici de diagnostic; cu toate acestea, la trei pacienþi cu cistadenom seros þi la unul cu cistadenocarcinom seros, rezultatele ERCP au fost complet normale. Tumora a fost rezecată la toþi pacienþii, cu excepþia unuia. Nu a existat mortalitate perioperatorie. După externarea din spital, toþi pacienþii la care tumorile benigne au fost rezecate sunt încă în viaþă; totuşi, mortalitatea tardivă a cistadenocarcinomului mucinos a fost de 36% după un follow-up mediu de 6 ani. Reseccia chirurgicală este recomandată în toate tumorile chistice, chiar þi în cele seroase, deoarece pot dezvolta simptome þi este posibilă transformarea malignă în cistadenocarcinom seros.

Semnificaþia prognostică a alterărilor moleculare în carcinomul pancreatic uman – un studiu imunohistologic

Context: În ultimul deceniu, au fost descrise numeroase alterări moleculare pentru carcinoamele pancreatice. Cu toate acestea, valoarea clinică þi prognostică a acestor alterări a fost dezbătută þi rămâne controversată. Metode: S-a realizat un studiu imunohistochimic pe 82 de cazuri de adenocarcinom pancreatic. Folosind anticorpi specifici, a fost evaluată expresia EGF, receptorului EGF, cERB-B2, p53, p21CIP1, ciclina-D1, BCL-2, CD95 þi KI67. Rezultate: Suprareprezentarea diferitelor molecule a fost identificată în 44–69% din carcinoamele pancreatice. În ceea ce priveþe caracteristicile clinico-patologice, pozitivitatea p53 a fost observată mai frecvent în tumori avansate þi nediferenþiate (P<0.05), supraexpresia EGF a fost semnificativ mai frecventă în tumori avansate (P<0.05), iar supraexpresia CD95 a fost observată într-o măsură mai mare în tumori nediferenþiate (P<0.05). În afara ciclinei-D1, niciuna dintre moleculele analizate nu a avut semnificaþie prognostică. Pacienþii ale căror tumori exprimau ciclina-D1 au avut o supravieþuire semnificativ mai scurtă decât cei cu tumori negative pentru ciclina-D1. Cu toate acestea, în analiza subgrupurilor de pacienþi cu acelaşi stadiu sau grad tumoral, chiar þi expresia ciclinei-D1 nu a avut semnificaþie prognostică. Concluzie: Aceste rezultate demonstrează că semnificaþia prognostică a moleculelor analizate aici este scăzută. Cu toate acestea, în ceea ce priveþe tumorigeneza þi biologia tumorală a carcinomului pancreatic, determinarea alterărilor moleculare ar putea oferi informaþii importante despre cancerul pancreatic.

Mutaţiile K-Ras la codonul 12 sunt evenimente rare în pancreatita cronică

Activarea genei K-ras la codonul 12 este considerată un eveniment genetic timpuriu în patogeneza în mai multe etape a cancerului pancreatic. Deoarece riscul de cancer pancreatic este semnificativ crescut la persoanele cu pancreatită cronică, scopul prezentului studiu a fost de a determina frecvenţa mutaţiilor K-ras în pancreatita cronică. ADN-ul pancreatic din ţesuturile rezecate intraoperator de la 60 de pacienţi cu pancreatită cronică şi 11 pacienţi cu carcinom pancreatic confirmat histologic a fost evaluat prin amplificare PCR şi analiză a polimorfismului de lungime a fragmentelor de restricţie. În niciuna dintre cele 60 de probe de pancreatită cronică nu s-au putut identifica mutaţii K-ras folosind două teste PCR independente. La 5 din 11 pacienţi cu carcinom pancreatic, mutaţiile K-ras la codonul 12 au fost detectate. Aceste date indică faptul că mutaţiile K-ras sunt evenimente rare în pancreatita cronică. Alternativ, este posibil ca intervalul de timp dintre apariţia mutaţiilor K-ras şi transformarea malignă să fie relativ scurt.

Rolul potențial al procalcitoninei și interleukinei 8 în predicția necrozei infectate în pancreatita acută

Infecția necrozei pancreatice are un impact major asupra evoluției clinice, managementului și prognosticului pancreatitei acute. În prezent, aspirația ghidată cu ac fin este singura metodă de diagnostic precoce și precis al necrozei infectate. Procalcitonina (PCT), un propeptid format din 116 aminoacizi al calcitoninei, și interleukina 8 (IL-8), o citokină puternică de activare a neutrofilelor, sunt markeri ai inflamației severe și sepsisului. Acest studiu prospectiv a analizat valoarea clinică a PCT și IL-8 ca parametri biochimici pentru predicția necrozei infectate în pancreatita acută. S-au inclus 50 de pacienți, stratificați în trei grupuri conform constatărilor morfologice și bacteriologice: pancreatită edematoasă (18), necroză sterilă (14) și necroză infectată (18). Concentrațiile de PCT și IL-8 au fost semnificativ mai ridicate la pacienții cu necroză infectată comparativ cu cei cu necroză sterilă, în timp ce proteina C reactivă nu a arătat diferențe. Cele mai bune praguri pentru predicția necrozei infectate au fost 1,8 ng/ml pentru PCT și 112 pg/ml pentru IL-8, cu sensibilitate, specificitate și acuratețe de 94%, 91% și 92% pentru PCT. Monitorizarea PCT seric poate fi un marker nou, neinvaziv și precis pentru predicția necrozei infectate și pentru selectarea pacienților cu complicații septice persistente după debridarea chirurgicală.

Nivelurile scăzute de CD44v6 solubil seric sunt asociate semnificativ cu un prognostic slab la pacienți cu carcinom pancreatic

Produsele de splicing CD44, în special varianta CD44v6, sunt exprimate pe limfocitele activate și celulele tumorale. Formele solubile de CD44 standard (CD44s) și CD44v6 sunt prezente în serul indivizilor normali. Scopul studiului a fost evaluarea concentrațiilor și potențialului prognostic al CD44s și CD44v6 solubile la pacienți cu carcinom pancreatic. Nivelurile serice au fost determinate cantitativ prin ELISA. Masa moleculară a izoformelor CD44v6 a fost determinată prin imunoprecipitare și Western blot. ARNm-urile CD44 au fost analizate prin RT-PCR urmată de analiză specifică de exoni. Atât CD44s cât și CD44v6 serice au fost semnificativ reduse la pacienții cu carcinom pancreatic (n = 93, P < 0.001 și P < 0.00005). Supraviețuirea mediană în grupul cu concentrații serice CD44v6 sub 100 ng/mL a fost semnificativ mai mică comparativ cu grupul cu concentrații peste 100 ng/mL (6.7 vs. 15.1 luni, P < 0.0005). Izoformele care conțin CD44v6 solubil (sCD44v6) detectate în serurile pacienților au prezentat mase moleculare comparabile cu izoformele detectate în supernatantul limfocitelor activate, în timp ce izoformele provenite din liniile celulare de carcinom pancreatic au prezentat mase moleculare mai mari. Aceste rezultate sugerează că CD44v6 seric este semnificativ redus la pacienții cu carcinom pancreatic și ar putea fi un bun marker prognostic.

Chimioterapie regională paliativă și adjuvantă în cancerul pancreatic

Pentru a îmbunătăți prognosticul nefavorabil al pacienților cu cancer pancreatic, am tratat 32 de pacienți cu cancer pancreatic nerezecabil (UICC III, 17 pacienți; UICC IV, 15 pacienți—grup 1) și 20 de pacienți cu cancer pancreatic rezecat (UICC I, 1 pacient; UICC II, 3 pacienți; UICC III, 16 pacienți—grup 2) prin perfuzii ciclice intraarteriale pe axa celiacă (CAI), paliative (grup I) și adjuvante postoperatorii (grup II). CAI a constat în mitoxantronă 10 mg/m2 în ziua 1, acid folinic 170 mg/m2 și 5-FU 600 mg/m2 în zilele 2-4, iar cisplatin 60 mg/m2 în ziua 5, până la maximum 11 (grup I) sau șase (grup II) cicluri. În total, din 211 cicluri, s-au observat toxicități de grad OMS III la 0-6% și de grad OMS IV la 0%. Timpurile mediane de supraviețuire, comparativ cu controalele istorice instituționale (tratați vs controale), au fost 12 vs 4.8 luni în UICC III (p < 0.006) și 4 vs 2.9 luni în UICC IV (p < 0.05) pentru grupul I, respectiv 21 vs 9.3 luni pentru grupul II (p < 0.0003). Progresia bolii hepatice a părut a fi suprimată prin CAI, care de asemenea pare să fie eficientă pentru tratamentul paliativ și adjuvant al cancerului pancreatic nerezecabil și rezecat.

Supraexpresia transportorului de glucoză 1 şi creşterea captării de FDG în carcinomul pancreatic

Creşterea glicolizei este o caracteristică metabolică a unui fenotip malign transformat. În celulele cultivate transformate de virusuri sau oncogene activate, metabolismul glicolitic crescut este mediat de supraexpresia transportorului de glucoză 1 (Glut-1) şi a enzimelor glicolitice cheie. Dacă metabolismul crescut al glucozei în tumorile maligne solide umane este legat de supraexpresia proteinelor cheie de reglare a metabolismului glucozei este încă necunoscut. Astfel, am studiat expresia Glut-1 şi captarea glucozei, evaluată prin 2-fluorodeoxiglucoză (FDG) şi PET în carcinom pancreatic uman (PC) şi pancreatită cronică formatoare de mase (MFP). Captarea glucozei a fost măsurată în stare de repaus alimentar cu FDG şi PET la 12 pacienţi cu PC şi 15 pacienţi cu MFP. Valoarea standardizată de captare (SUV) a FDG a fost determinată ca măsură cantitativă globală a utilizării glucozei tisulare. Analiza Northern a arătat expresie intensă de Glut-1 la patru din cinci pacienţi cu cancer, dar nu în niciun pacient cu MFP. Supraexpresia Glut-1 şi utilizarea crescută a glucozei sugerează activarea constitutivă a genei Glut-1 sau degradarea redusă a ARNm-ului Glut-1, sugerând potenţial pentru detectarea timpurie a cancerului pancreatic cu FDG şi PET şi identificarea de noi ţinte pentru terapii anticancer.

Oxidul nitric exogen, dar nu endogen, crește ratele de proliferare în fibroblastele umane senescente

Am investigat efectele oxidului nitric (NO) produs endogen și aplicat exogen asupra ratelor de proliferare celulară și reglării ciclului celular în fibroblaste umane senescente (WI38). Inducerea oxid nitric sintetazei inductibile de către factorul de necroză tumorală-alfa, interferon-gamma și interleukina-1beta a inhibat proliferarea celulară și a dus la un blocaj G1. Aceste efecte au fost parțial reversibile prin N(G)-monometil-arginină (NMA). Adăugarea donatorilor de NO nitroprusiat de sodiu (SNP) sau S-nitroso-N-acetilpenicilamină (SNAP) a crescut ratele de proliferare celulară precum și fracția S/G2. Aceasta indică un rol funcțional al NO în reglarea ciclului celular și proliferarea celulară în fibroblastele umane, care depinde atât de modul de generare a NO, cât și de condițiile de cultură utilizate.

Supraexpresia moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) în adenocarcinomul pancreatic comparativ cu pancreasul normal

Pentru a elucida rolul moleculelor de adeziune intercelulară (ICAM), care nu a fost bine înţeles în pancreas, am investigat localizarea şi expresia ICAM-1 prin imunohistochimie şi hibridizare in situ (ISH) în adenocarcinomul pancreatic şi pancreasul normal. Localizările ICAM-2 şi ICAM-3 au fost, de asemenea, investigate prin imunohistochimie. În pancreasul normal, celulele acinare, celulele epiteliale ale ductelor şi celulele insulelor Langerhans nu s-au colorat cu anticorpi anti-ICAM-1, anti-ICAM-2 şi anti-ICAM-3. Aceste celule nu au prezentat expresie de ARNm ICAM-1. Pe de altă parte, diverse procente de celule carcinomatoase au fost colorate cu anticorpul anti-ICAM-1, în timp ce nicio celulă carcinomatoasă nu a fost colorată cu anticorpi anti-ICAM-2 şi anti-ICAM-3. De asemenea, s-a observat expresia ARNm ICAM-1 în celulele carcinomatoase, iar această expresie a fost asociată cu localizarea proteinei ICAM-1. Aceste rezultate sugerează că expresia ICAM-1 este suprareglată în celulele de adenocarcinom pancreatic şi că ICAM-1 este implicată în procesele maligne ale pancreasului.

Perfuzie regională pe artera celiacă ca tratament adjuvant după rezecţia cancerului pancreatic

Evoluţia nefavorabilă a pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic după rezecţie este determinată de biologia bolii, care împiedică rezecţiile R-0. După rezecţie, pacienţii dezvoltă frecvent recurenţe locale, metastaze hepatice şi/sau peritoneale. Radioterapia şi chimioterapia postoperatorie pot prelungi supravieţuirea şi reduce recurenţele locale, fără a influenţa progresia hepatică. Am efectuat perfuzii arteriale celiacale adjuvante la pacienţii cu cancer pancreatic pentru a evalua dacă acest tratament prelungeşte supravieţuirea şi modifică biologia bolii, în special prin reducerea metastazelor hepatice. 20 de pacienţi au primit perfuzii arteriale celiacale ciclice (CAI) după rezecţia cancerului pancreatic (18 ductale, 2 cistadenocarcinoame). Tratamentul a constat în 6 cicluri de perfuzie intraarterială folosind tehnica Seldinger, cu mitoxantronă 10 mg/m2 ziua 1, 5-fluorouracil + acid folinic 600 mg/m2 + 170 mg/m2 zilele 2-4 şi cisplatină 60 mg/m2 ziua 5. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru toxicitate, progresia bolii şi supravieţuire. Supravieţuirea mediană a fost de 21 de luni şi doar 15% au dezvoltat metastaze hepatice. Supravieţuirea mediană a pacienţilor trataţi cu CAI a fost favorabilă comparativ cu 9,3 luni la un grup control istoric. Perfuzia arterială celiacă adjuvantă pare să prelungească supravieţuirea şi să reducă sau să întârzie apariţia metastazelor hepatice.

Creşterea expresiei angiogeninei în cancerul pancreatic este legată de agresivitatea cancerului

Am investigat expresia angiogeninei (ANG) în cancerul pancreatic şi relevanţa expresiei ANG pentru progresia cancerului pancreatic. Comparativ cu pancreasul normal, o expresie crescută a ARNm-ului ANG a fost observată în 80,0% din cazurile de cancer pancreatic prin hibridizare in situ, iar expresia crescută a proteinei ANG a fost observată în 86,7% din cazuri folosind analiza Western blot. Concentraţia medie de ANG seric la pacienţii cu cancer pancreatic (566,6 +/- 191,9 ng/ml) a fost semnificativ mai mare (P < 2,0 x 10(-8)) decât la voluntarii sănătoşi (359,0 +/- 59,9 ng/ml). Expresia crescută a ARNm-ului ANG, precum şi concentraţia serică ridicată de ANG, s-au corelat cu un prognostic nefavorabil. Aceste descoperiri sugerează că expresia ANG este reglată pozitiv la pacienţii cu cancer pancreatic şi că ANG contribuie la agresivitatea cancerului pancreatic.

Chimioterapie regională adjuvantă în carcinomul pancreatic avansat rezecat

Chimioterapia sistemică la pacienţii supuşi rezecţiei carcinomului pancreatic nu a îmbunătăţit semnificativ supravieţuirea mediană. Am investigat dacă chimioterapia regională administrată prin infuzie de trunchi celiac creşte ratele de supravieţuire la pacienţii cu carcinom pancreatic local avansat după rezecţia tumorii primare. Din 12/1992 până în 2/1995 am tratat 18 pacienţi cu chimioterapie regională constând în mitoxantronă (d1), 5-FU + acid folinic (d2-4) şi CDDP (d5) timp de cinci zile consecutive. Acest ciclu a fost repetat până la 6 ori. Pe lângă ulcerări gastrointestinale asimptomatice (3/18), nu au fost observate efecte adverse severe. Supravieţuirea mediană este în prezent de 17,8 luni (analiză de regresie). Comparativ cu un grup istoric de control al departamentului nostru, timpii de supravieţuire au fost semnificativ prelungiţi (17,8 vs. 9,3 luni, p < 0,0003). În concluzie, afirmăm că chimioterapia regională adjuvantă la pacienţii cu cancer pancreatic avansat este bine tolerată şi prelungeşte semnificativ supravieţuirea.

Exprimarea diferenţială a variantelor de splicing CD44 în adenocarcinomul pancreatic uman şi în pancreasul normal

Analiza imunohistochimică a adenocarcinoamelor pancreatice de la 24 de pacienţi diferiţi şi a 9 linii celulare de carcinom pancreatic a relevat exprimarea variantelor CD44 în toate probele testate. Spre deosebire de ţesutul pancreatic normal, carcinoamele au fost puternic pozitive pentru epitopi codificaţi de exoanele variante v5, în timp ce v6 a fost exprimat atât pe celulele tumorale, cât şi pe celulele ductale pancreatice normale. Analiza expresiei ARN a evidenţiat diferenţe clare între ţesutul pancreatic normal şi probele tumorale. În pancreasul normal, doar v6 şi v3 au fost exprimate, precum şi un lanţ principal compus din v6-v10, în timp ce în carcinomul pancreatic au fost detectate mai multe variante de splicing. În aproximativ 80% din cazurile de carcinom şi în toate liniile celulare testate, exonul v5 a apărut în lanţul care conţinea cel puţin v4-v10. Aceste date sugerează că nu doar prezenţa, ci şi compoziţia lanţului variantelor CD44 ar putea fi importantă pentru funcţia lor modificată, deoarece una dintre diferenţele majore dintre ţesutul normal şi cel canceros este asocierea CD44v5 cu lanţul care conţine CD44v6.

Splicing alternativ al CD44 în cancerul pancreatic uman

Screeningul imunohistochimic al adenocarcinoamelor pancreatice de la 24 de pacienţi diferiţi şi 9 linii celulare de carcinom pancreatic a relevat expresia variantelor CD44 în toate probele testate. Spre deosebire de ţesutul pancreatic normal, carcinoamele au fost puternic pozitive pentru epitopii codificaţi de exonii variabili v5, în timp ce v6 a fost exprimat atât pe celulele carcinomului, cât şi pe celulele ductale pancreatice normale. Analiza expresiei ARN a arătat diferenţe clare între ţesutul pancreatic normal şi probele tumorale. În pancreasul normal, v6 şi v3 s-au exprimat exclusiv, alături de un lanţ principal compus din v6-v10, în timp ce în carcinomul pancreatic au fost detectate multiple variante de splicing. În aproximativ 80% dintre toate cazurile de carcinom şi toate liniile celulare testate, exonul v5 a apărut în lanţul care conţinea cel puţin v4-v10. Aceste date sugerează că nu doar prezenţa, ci şi compoziţia lanţurilor variante de CD44 ar putea fi importantă pentru funcţia lor modificată, deoarece una dintre diferenţele majore dintre ţesutul normal şi cel canceros este legarea CD44v5 de lanţul care conţine CD44v6.

Chimioterapie regională în carcinomul pancreatic avansat

Chiar şi după rezecţie, timpii mediani de supravieţuire în carcinomul pancreatic avansat depăşesc rareori un an. Scopul studiului nostru a fost de a evalua eficacitatea chimioterapiei regionale la pacienţii cu cancer pancreatic nerezecabil. Între 2/92 şi 11/94, 32 de pacienţi cu cancer pancreatic nerezecabil (17 pacienţi stadiul III, 15 pacienţi stadiul IV) au fost trataţi prin perfuzie a trunchiului celiac. Un ciclu a constat din mitoxantronă (ziua 1), 5-FU, acid folinic (zilele 2-4) şi cisplatină (ziua 5). Pe lângă câteva complicaţii severe, terapia a fost bine tolerată în 101 cicluri. La pacienţii nerecezaţi cu tumori stadiul III, supravieţuirea mediană este de 12 luni, comparativ cu 4,8 luni la pacienţii cu bypass biliodigestiv (p < 0,006) şi de 4 luni la pacienţii cu stadiul IV trataţi regional comparativ cu 2,7 luni la pacienţii netrataţi (n.s.). Chimioterapia regională în carcinomul pancreatic avansat este bine tolerată şi creşte supravieţuirea mediană la pacienţii cu tumori stadiul III.

Raţiuni pentru chimioterapia intraperitoneală: testarea sensibilităţii la chimioterapie şi consideraţii farmacocinetice—Experienţă clinică cu chimioterapia intraperitoneală

Context: Pentru a facilita selectarea medicamentelor pentru chimioterapia regională, am definit comportamentul de răspuns la concentraţie şi dependenţa citotoxicităţii medicamentului de timp, folosind două linii celulare de carcinom colorectal uman, HT29 şi NMG 64/84. De asemenea, potenţialul citotoxic al medicamentelor pentru chimioterapia regională după o singură expunere a fost definit preclinic prin studii in vitro de fază II, utilizând suspensii unicelulare de biopsii de tumori solide umane în Testul de Colonii Tumorale Umane (HTCA). Metode: Medicamentele Doxorubicină (ADM), Cis-platină (CDDP), Epidoxorubicină (EPI), 5-FU, 5-FUDR, Mitomicină C (MMC) şi Mitroxantronă (NOV) au fost incubate la concentraţii crescânde până la 1000 µg/ml timp de 10, 30, 60, 360 şi 1440 de minute cu liniile celulare. Aceste medicamente, precum şi Vindesina (VDS) şi Mafosfamida (MAF), au fost, de asemenea, testate în HTCA la concentraţii crescânde. Ratele de răspuns HTCA la 1 µg/ml (5-FU şi MAF la 10 µg/ml) şi la 10 µg/ml (5-FU şi MAF la 100 µg/ml) au fost utilizate pentru comparaţii in vitro de fază II asupra potenţialului activităţii clinice a medicamentelor. Rezultate: Toate medicamentele testate au prezentat citotoxicitate dependentă de timp şi de concentraţie. Pe baza rezultatelor, au fost recomandate timpi specifici pentru terapia clinică cu fiecare medicament. În HTCA, medicamentele au prezentat activităţi diferite. Rezultatele HTCA, mai relevante clinic, au arătat că o concentraţie de 10 ori mai mare a medicamentului a dus la creşterea ratelor de răspuns in vitro cu un factor de 2,1±0,7 (1,1 până la 3,7). NOV a fost medicamentul cu citotoxicitate ridicată, activitate crescută în faza II HTCA (82% răspuns la 10 µg/ml) şi avantaje farmacologice pentru chimioterapia regională intraperitoneală (IPRC). Astfel, am utilizat NOV pentru IPRC la 10 µg/ml şi cu un timp minim de instilare de 3 ore, obţinând un răspuns clinic relevant (RC + RP) la 56% dintre pacienţii cu ascită malignă (N=16). În carcinoza peritoneală (N=11), rata de răspuns a fost de 45%, cu relevanţă clinică discutabilă. Concluzii: Testele in vitro au ajutat la definirea bazei farmacologice pentru utilizarea medicamentelor în chimioterapia regională. Mitroxantrona şi concentraţia sa de tratament de 10 µg/ml au fost identificate cu succes în testele HTCA de fază II pentru IPRC.

Rezumatul celei de-a şasea întâlniri a Asociaţiei Internaţionale de Pancreatologie, 2–4 noiembrie 1994, Chicago, IL

Eficacitatea terapiei cu celule dendritice cu expunere lungă la antigen (LANEXDC®) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic

O analiză retrospectivă a 134 de pacienţi cu cancer pancreatic sugerează că imunoterapia cu celule dendritice cu expunere lungă la antigen (LANEX-DC®) este eficientă, prelungind supravieţuirea mediană la 8,9 luni comparativ cu cele 6-6,9 luni obişnuite. Iniţierea timpurie şi tratamentele repetate au îmbunătăţit semnificativ rezultatele. Pacienţii mai tineri (≤60 de ani) au prezentat, de asemenea, o supravieţuire mai lungă. Terapia a fost bine tolerată, fără efecte adverse grave, evidenţiind potenţialul său de a spori supravieţuirea în acest tip de cancer provocator.

Tratamentul cancerului pancreatic: provocarea faptelor

Adenocarcinomul pancreatic are cel mai slab prognostic dintre cancerele gastrointestinale, cu o rată de vindecare sub 3%, în ciuda progreselor chirurgicale. Rezecţia R0 îmbunătăţeşte supravieţuirea pe termen scurt, dar deseori nu asigură supravieţuirea pe termen lung din cauza cancerului rezidual nedetectat în ganglionii limfatici, plexurile nervoase şi ţesuturile perivasculare. Tratamentele adjuvante oferă un beneficiu modest al supravieţuirii (6-10 luni) şi ar trebui să fie oferite după rezecţie. Măsurile fiabile de evaluare, inclusiv supravieţuirea mediană şi evaluările calităţii vieţii, sunt esenţiale pentru evaluarea precisă a eficacitaţii tratamentului. Protocoalele neoadjuvante nu sunt încă dezvoltate.

Rezectie totală a capului pancreatic cu prezervarea duodenului pentru leziuni neoplazice chistice din capul pancreasului

Rezectia capului pancreatic cu prezervarea duodenului (DPPHRt) împreună cu rezectia segmentară a duodenului este o opţiune chirurgicală sigură şi eficientă pentru leziuni neoplazice chistice pancreatice, inclusiv IPMN, MCN, SCA şi EN chistic. Printre cei 15 pacienţi, complicaţiile au inclus recurenţa IPMN în două cazuri, întârzierea golirii gastrice şi pancreatita uşoară, dar nu s-a înregistrat mortalitate spitalicească. Această procedură asigură completitudinea oncologică păstrând în acelaşi timp funcţia pancreatică şi poate servi drept strategie preventivă împotriva cancerului pancreatic.

Nivelurile serice scăzute ale variantei solubile CD44v6 sunt asociate semnificativ cu un prognostic nefavorabil la pacienții cu carcinom pancreatic

Nivelurile serice de CD44v6 solubil sunt semnificativ reduse la pacienții cu carcinom pancreatic și se corelează cu prognosticul. Pacienții cu niveluri de CD44v6 sub 100 ng/mL au avut o supraviețuire mediană semnificativ mai scurtă (6,7 luni) comparativ cu cei cu niveluri mai ridicate (15,1 luni). Aceste descoperiri sugerează că CD44v6 este un marker prognostic promițător, cu potențial pentru ghidarea evaluării și gestionării bolii în cancerul pancreatic.

Rezectii subtotale şi totale ale capului pancreatic cu prezervarea duodenului pentru leziuni inflamatorii şi neoplazice chistice ale pancreasului

Rezectiile subtotale şi totale ale capului pancreatic reprezintă o alternativă sigură şi eficientă la procedura Whipple pentru tratarea leziunilor benigne şi inflamatorii ale capului pancreatic. Aceste tehnici păstrează stomacul, duodenul şi canalele biliare, reducând morbiditatea postoperatorie şi menţinând calitatea vieţii. Rezectiile care păstrează duodenul gestionează eficient afecţiuni precum pancreatita cronică şi neoplaziile monocentrice (de exemplu, IPMN, MCN, SCA), reducând complicaţiile precum golirea gastrica întârziată şi păstrând funcţia endocrină. Aceste abordări îmbunătăţesc recuperarea şi reduc rehospitalizările, reprezentând o opţiune superioară în cazuri selectate.

Efectul tratamentului antibiotic timpuriu şi tardiv în pancreatita acută experimentală la şobolani

Într-un model de şobolani cu pancreatită acută necrozantă, tratamentul antibiotic timpuriu şi tardiv cu ciprofloxacină/metronidazol sau imipenem a redus semnificativ infecţiile pancreatice (de la 58% la 8-25%). Cu toate acestea, doar terapia antibiotică timpurie a reuşit să reducă eficient infecţiile extrapancreatice. Chinolonele au redus, de asemenea, numărul de bacterii din intestin, spre deosebire de imipenem. Aceste constătări evidenţiază importanţa intervenţiei antibiotice timpurii şi justifică studii clinice suplimentare pentru confirmarea beneficiilor la pacienţii umani.

Oxidul nitric exogen, dar nu endogen, crește ratele de proliferare în fibroblastele umane senescente

Acest studiu evidențiază rolul dual al oxidului nitric (NO) în reglarea proliferării celulare și a ciclului celular în fibroblastele umane. NO produs endogen, indus de citokine inflamatorii, a inhibat proliferarea și a cauzat un blocaj în faza G1, parțial reversibil prin N(G)-monometil-arginină. În contrast, donatorii exogeni de NO au crescut proliferarea și fracția S/G2. Aceste descoperiri sugerează că efectele NO asupra reglării ciclului celular depind de sursa sa și de contextul celular, subliniind rolul său complex în biologia fibroblastelor.

Inducerea apoptozei în fibroblastele umane proliferante de către radicalii de oxigen este asociată cu inducerea p53 şi p21WAF1CIP1

Speciile reactive de oxigen (ROS) generate de hipoxantina/xantina oxidază (HX/XO) induc apoptoza în fibroblastele umane proliferante (WI38), dar nu în celulele senescente. Apoptoza, observată după 48 de ore, a fost inhibată de catalază, implicând peroxidul de hidrogen în acest proces. ROS au cauzat, de asemenea, o oprire a ciclului celular în faza G1, evidenţiată prin reducerea celulelor din faza S/G2 şi niveluri crescute de p53 şi inhibitorul cdk p21WAF1/CIP1. Aceste rezultate sugerează că ROS vizează selectiv celulele proliferante pentru apoptoză, subliniind rolul lor în reglarea ciclului celular şi răspunsul la stres.

Rolul leucocitelor polimorfonucleare și al radicalilor liberi derivați din oxigen în pancreatita acută experimentală: mediatori ai distrugerii locale și activatori ai inflamației

Datele sugerează că radicalii liberi ai oxigenului și PMN-urile infiltrate agravează pancreatita acută și că ambele sunt mediatori importanți ai distrugerii locale și ai activării sistemice a PMN-urilor.

Anticorpul anti-ICAM-1 modulează apariţia tardivă a apoptozei celulelor acinare şi necroza timpurie în pancreatita acută experimentală indusă de taurocolat

Pancreatita acută severă (PAS) implică necroză timpurie urmată de apoptoză tardivă a celulelor acinare. Într-un model pe şobolan, PAS indusă de taurocolat a declanşat necroză în câteva minute, caracterizată prin degranularea zimogenilor şi deteriorarea celulară fără degradarea ADN-ului, progresând către distrugerea extensivă a parenchimului la 6 ore. Apoptoza a devenit evidentă după 24 de ore în zonele non-necrotice. Pretratamentul cu anticorp anti-ICAM-1 a redus infiltrarea neutrofilelor, expresia TNF-alfa şi leziunile necrotice, suprimând totodată apoptoza tardivă. Aceste descoperiri sugerează că neutrofilele, prin semnalizarea TNF-alfa, contribuie atât la necroză cât şi la apoptoză, evidenţiind rolul lor dual în patogeneza PAS.

Chimioterapie regională paliativă și adjuvantă în cancerul pancreatic

Un studiu al perfuziilor ciclice intraarteriale pe axa celiacă (CAI) pentru cancerul pancreatic a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită atât în cazurile paliative (nerezecabile, UICC III/IV), cât și adjuvante (rezecate, UICC I-III). Supraviețuirea mediană a fost semnificativ extinsă la 12 luni (vs. 4.8) în UICC III, 4 luni (vs. 2.9) în UICC IV, și 21 luni (vs. 9.3) la pacienții rezecați. CAI a fost bine tolerat, cu rate scăzute de toxicitate severă (0-6% OMS III, 0% OMS IV). CAI a părut de asemenea să suprime progresia hepatică, evidențiindu-și potențialul ca tratament eficient pentru cancerul pancreatic.

Creşterea expresiei angiogeninei în cancerul pancreatic este legată de agresivitatea cancerului

Expresia angiogeninei (ANG) este semnificativ crescută în cancerul pancreatic, cu 80% din cazuri prezentând niveluri crescute de ARNm ANG şi 86.7% niveluri ridicate de proteină. Concentraţiile serice de ANG au fost semnificativ mai mari la pacienţii cu cancer pancreatic (566.6 ng/ml) comparativ cu indivizii sănătoşi (359.0 ng/ml; P < 2.0 x 10^-8). Nivelurile crescute de ANG se corelează cu un prognostic nefavorabil, sugerând că ANG contribuie la agresivitatea cancerului pancreatic şi ar putea reprezenta un marker prognostic sau o ţintă terapeutică potenţială.

Infuzia regională a arterei celiacă ca tratament adjuvant după rezecția cancerului pancreatic

Chimioterapia adjuvantă prin infuzie regională a arterei celiacă (CAI) a îmbunătățit rezultatele la pacienții cu cancer pancreatic rezecat, extinzând supraviețuirea mediană la 21 de luni comparativ cu 9,3 luni într-un grup de control istoric. Folosind un regim de mitoxantronă, 5-fluorouracil, acid folinic și cis-platină pe parcursul a șase cicluri, tratamentul a prezentat o toxicitate scăzută și a redus metastazele hepatice la 15%. Aceste constătări sugerează că CAI nu doar prelungește supraviețuirea, ci ar putea modifica progresia bolii prin întârzierea sau reducerea metastazelor hepatice, justificând cercetări suplimentare.

Epuizarea glutationului provoacă inhibarea creşterii celulare şi creşterea apoptozei în celulele de cancer pancreatic

Acest studiu evidenţiază rolul critic al glutationului (GSH) în cancerul pancreatic, arătând că nivelurile de GSH sunt semnificativ mai ridicate în ţesuturile canceroase comparativ cu cele pancreatice normale (17,5 vs. 8,8 nmol/mg proteină; P < 0.004). În linia celulară de adenocarcinom pancreatic AsPC-1, GSH este esenţial pentru proliferarea celulară, deoarece epuizarea acestuia a inhibat creşterea chiar şi în prezenţa factorilor de creştere, cum ar fi TGF-alfa. De asemenea, epuizarea GSH a crescut sensibilitatea la apoptoza indusă de melfalan, dar nu şi la cea indusă de 5-fluorouracil. Aceste descoperiri sugerează că vizarea GSH ar putea spori eficienţa chimioterapiei în cancerul pancreatic.

Biglycanul este supraexprimat în cancerul pancreatic și induce blocajul G1 în liniile celulare de cancer pancreatic

Biglycanul (PG-I), o proteină a matricei extracelulare supraexprimată în cancerul pancreatic, inhibă creșterea celulelor tumorale prin inducerea blocajului ciclului celular în faza G1. Acest efect este asociat cu niveluri crescute de p27, reducerea ciclinii A și scăderea activității Ras și ERK. Factorul de creștere transformant beta (TGF-β) induce suplimentar expresia PG-I în fibroblaste și celulele de cancer pancreatic. Aceste constătări sugerează că PG-I ar putea servi ca un mecanism de apărare al gazdei, limitând progresia tumorii pancreatice și oferind perspective terapeutice pentru direcționarea interacțiunilor dintre tumoare și matrice.

Chimioterapia regională în carcinomul pancreatic avansat

Chimioterapia regională prin perfuzie pe artera celiacă a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea mediană la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil stadiul III, extinzând-o la 12 luni comparativ cu 4.8 luni la cei care au primit doar bypass biliodigestiv (p < 0.006). La pacienții cu stadiul IV, supraviețuirea mediană a crescut modest la 4 luni de la 2.7 luni în cazurile netratate, deși fără semnificație statistică. Terapia a fost bine tolerată în ciuda unor complicații severe ocazionale, evidențiind potențialul său de a îmbunătăți rezultatele în cancerul pancreatic avansat, în special în boala stadiul III.

Semnificația prognostică a receptorului alfa de interleukină-2 solubil în adenocarcinomul pancreasului.

Nivelurile serice ale receptorului alfa solubil al interleukinei-2 (sIL-2Rα) sunt semnificativ crescute la pacienții cu cancer pancreatic comparativ cu cei cu pancreatită cronică sau cu indivizi sănătoși. Interesant, niveluri mai ridicate de sIL-2Rα (>500 U/ml) la pacienții cu adenocarcinom au fost asociate cu o supraviețuire mai lungă, conform analizei Kaplan–Meier (P < 0,01). Acest lucru sugerează că concentrațiile de sIL-2Rα pot servi drept marker prognostic valoros în cancerul pancreatic, oferind informații suplimentare despre evoluția pacientului independent de mărimea tumorii, grad sau afectarea ganglionară.

Semnificația prognostică a alterărilor moleculare în carcinomul pancreatic uman--un studiu imunohistologic.

Acest studiu a evaluat semnificația clinică și prognostică a alterărilor moleculare în 82 de cazuri de adenocarcinom pancreatic. S-a observat supraexpresia unor molecule precum p53, EGF, CD95 și ciclina D1 în 44-69% dintre cazuri, p53, EGF și CD95 fiind asociate cu tumori avansate sau nediferențiate (P < 0,05). Dintre markeri, doar supraexpresia ciclina D1 s-a corelat cu o supraviețuire mai scurtă, dar semnificația sa prognostică a scăzut la controlul pentru stadiul și gradul tumorii. Deși aceste constătări sugerează o utilitate prognostică limitată, alterările moleculare oferă informații valoroase despre biologia tumorală și patogeneza cancerului pancreatic.

Inhibarea expresiei enzimei de conversie a interleukinei-1β induse de factorul de creștere epidermic reduce proliferarea în linia celulară de carcinom pancreatic AsPC-1.

Enzima de conversie a interleukinei-1β (ICE) este exprimată în linia celulară de carcinom pancreatic AsPC-1 după stimularea cu factorul de creștere epidermic (EGF), dar activarea sa nu induce apoptoza. În schimb, ICE pare să influențeze pozitiv proliferarea celulară. Inhibitorii specifici ai ICE au redus semnificativ proliferarea celulelor AsPC-1, sugerând un rol al ICE în promovarea creșterii tumorale. Aceste constatări evidențiază ICE ca o posibilă țintă terapeutică în cancerul pancreatic, prin perturbarea efectelor sale proproliferative.

Efectul terapiei asupra supraviețuirii pacienților cu carcinom pancreatic.

Un studiu de urmărire a 38 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic a identificat factori cheie de tratament care influențează supraviețuirea globală. Rezecția (p = 0,02), timpul total de tratament (p = 0,03) și doza biologic eficientă (BED; p < 0,002) au fost semnificative, BED rămânând cel mai critic factor în analiza multivariantă (p = 0,02). Volumele mai mari de tratament s-au corelat negativ cu supraviețuirea (r = -0,5, p = 0,06), dar dimensiunea sau stadiul tumorii nu au arătat nicio corelație. Aceste constătări subliniază importanța optimizării BED, minimizării volumului de tratament și evitării împărțirii radioterapiei pentru a îmbunătăți rezultatele supraviețuirii.

Expresia diferențială a variantelor de splicing CD44 în adenocarcinomul pancreatic uman și în pancreasul normal.

Analiza imunohistochimică și a ARN-ului a adenocarcinoamelor pancreatice a evidențiat tipare distincte de expresie a variantelor CD44 comparativ cu tesutul pancreatic normal. Exonul variant v5 a fost exprimat puternic în celulele carcinomatoase, dar absent în tesutul normal, în timp ce v6 a fost prezent în ambele, dar a prezentat compoziții diferite de lanț. În 80% dintre cazurile de carcinom și în toate liniile celulare testate, v5 a fost asociat cu un lanț care conținea cel puțin v4-v10, o caracteristică absentă în pancreasul normal. Aceste constătări sugerează că modificarea compoziției lanțului variantelor CD44, mai degrabă decât simpla lor prezență, poate contribui la schimbările funcționale asociate cu progresia cancerului pancreatic.

Chimioterapia regională adjuvantă în carcinomul pancreatic avansat rezecat.

Chimioterapia regională adjuvantă prin perfuzie în trunchiul celiac a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea la pacienții cu carcinom pancreatic local avansat după rezecție. Într-un studiu pe 18 pacienți tratați cu mitoxantronă, 5-FU cu acid folinic și cisplatin pe parcursul a șase cicluri, supraviețuirea mediană a fost extinsă la 17,8 luni față de 9,3 luni la controalele istorice (p < 0,0003). Tratamentul a fost bine tolerat, cu doar efecte secundare gastrointestinale ușoare în câteva cazuri. Aceste constatări evidențiază chimioterapia regională ca o abordare eficientă pentru prelungirea supraviețuirii în cancerul pancreatic avansat după rezecție.

Supraexpresia izoformei 3 a sintazei oxidului nitric derivat din endoteliu în vasculatura biopsiilor de tumori pancreatice umane.

Acest studiu identifică izoformele sintazei oxidului nitric (NOS) implicate în adenocarcinomul pancreatic. Liniile celulare tumorale (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) au exprimat NOS2 (NOS inductibil) după stimularea cu citokine, confirmat prin RT-PCR și Western blot. NOS3 (NOS endotelial) a fost supraexprimat în vasculatura tumorală, demonstrat prin RT-PCR și imunohistochimie atât în biopsii normale cât și tumorale. Activitatea NOS a fost parțial dependentă de calciu, EGTA reducând activitatea cu 30% în liniile celulare și cu 65% în biopsiile tumorale. Aceste constatări sugerează că NOS3 joacă un rol în vascularizația și neovascularizația tumorală, contribuind potențial la creșterea și progresia tumorii pancreatice.

Supraexpresia transportorului de glucoză 1 și creșterea captării FDG în carcinomul pancreatic.

Acest studiu evidențiază distincția metabolică dintre cancerul pancreatic (CP) și pancreatita cronică cu masă (MFP), cancerul pancreatic prezentând o captare de glucoză semnificativ crescută și o supraexpresie selectivă a transportorului de glucoză 1 (Glut-1). Scanările FDG-PET au arătat valori standardizate de captare (SUV) mai mari la CP (2,98 ± 1,23) comparativ cu MFP (1,25 ± 0,51, p < 0,01). Analizele Northern și RT-PCR au confirmat expresia crescută a Glut-1 în tesutul CP, dar nu în MFP, cu rapoarte Glut-1/Glut-4 mult mai mari la CP (6,17 ± 1,27 vs. 0,42 ± 0,12). Aceste constatări sugerează că Glut-1 este un factor determinant al glicolizei crescute în cancerul pancreatic și o posibilă țintă pentru depistarea precoce cu FDG-PET și pentru intervenția terapeutică.

Apoptoza indusă de oxidul nitric în liniile celulare de carcinom pancreatic uman este asociată cu o oprire în G1 și cu creșterea inhibitorului de kinaze dependente de ciclină p21WAF1/CIP1.

Acest studiu demonstrează că oxidul nitric (NO), produs endogen ca răspuns la stimularea cu citokine, induce apoptoza în liniile celulare de carcinom pancreatic uman. Sintaza inductibilă a oxidului nitric (iNOS) a fost activată în prezența factorului de necroză tumorală alfa, IFN-gamma și interleukinei-1β, ducând la producerea de NO. NO a cauzat oprirea ciclului celular în faza G1 în toate liniile celulare testate, efect reversibil cu NG-monometil-L-arginină, un inhibitor iNOS. Aceste constatări sugerează că NO declanșează oprirea în G1 și apoptoza ulterioară în celulele de cancer pancreatic, evidențiind rolul său potențial în strategiile terapeutice vizând creșterea tumorală.

Carcinom pancreatic în pancreatita cronică cu tumoare inflamatorie a capului pancreasului.

Acest studiu retrospectiv confirmă o legătură semnificativă între pancreatita cronică și cancerul pancreatic. Dintre 395 de pacienți operați pentru pancreatită cronică, 3,8% (n = 15) au dezvoltat cancer pancreatic, semnificativ mai mare decât în populația generală (p < 0,001), cu un interval mediu de 33,3 luni între diagnostice. Într-o cohortă separată de 474 de pacienți cu cancer pancreatic, 11,1% (n = 53) au prezentat dovezi histologice de pancreatită obstructivă cronică cauzată de obstrucția ductală legată de tumoră. Pacienții cu pancreatită cronică au un risc relativ de peste 50 de ori mai mare de a dezvolta cancer pancreatic, evidențiind importanța monitorizării atente a acestui grup cu risc crescut.

Valoarea duodenopancreatectomiei parțiale cu prezervarea pilorului în carcinomul pancreatic ductal.

Acest studiu a comparat duodenopancreatectomia cu prezervarea pilorului (PPPD) cu duodenopancreatectomia parțială (PD) pentru carcinomul pancreatic ductal. Dintre 130 de pacienți, PPPD a fost asociată cu o pierdere de sânge redusă și cu rate similare de complicații postoperatorii comparativ cu PD. Supraviețuirea mediană a fost de 21 de luni în grupul PPPD și de 10,8 luni în grupul PD, dar această diferență a reflectat o distribuție inegală a stadiilor tumorale. Pentru tumorile stadiul III UICC, supraviețuirea a fost aproape identică (10,1 vs. 11,2 luni). PPPD pare a fi o alternativă eficientă și mai puțin invazivă la PD, oferind radicalitate oncologică suficientă fără a compromite prognosticul.

Tumora ampulei Vater: experiența cu rezecția locală sau radicală la 171 de pacienți tratați consecutiv.

Un studiu care a evaluat supraviețuirea după rezecția tumorilor ampulare a constatat că abordarea chirurgicală și stadiul tumorii influențează semnificativ rezultatele. Rezecția locală este eficientă pentru adenome benigne și cancere cu risc scăzut, în timp ce rezecția radicală este esențială pentru leziuni maligne avansate. Factorii prognostici cheie includ absența metastazelor ganglionare, infiltrarea pancreatică și obținerea unei rezecții R0. Ratele de supraviețuire la cinci ani au atins 84% pentru stadiul I și 27% pentru stadiul III. O intervenție chirurgicală adaptată oferă rezultate optime pentru acești pacienți.

Reducerea expresiei membranare și ectopice citoplasmatice a β-cateninei corelează cu supraexpresia ciclina D1 și cu un prognostic nefavorabil în cancerul pancreatic.

Acest studiu evidențiază rolul β-cateninei în adenocarcinomul ductal pancreatic. Reducerea expresiei membranare a β-cateninei (58,1%) și acumularea citoplasmatică (65,1%) s-au corelat semnificativ cu supraexpresia ciclina D1 (p < 0,0005), sugerând implicarea β-cateninei în tumorigenesă prin transactivarea ciclina D1. Pacienții cu expresie citoplasmatică a β-cateninei au avut o rată de supraviețuire la un an semnificativ mai mică (35,7% vs. 86,6%, p < 0,01). Experimentele de co-precipitare au relevat reducerea β-cateninei din complexul E-cadherină-catenină în tumori. Aceste constatări sugerează că β-catenina contribuie la progresia cancerului pancreatic prin perturbarea adeziunii celulare și amplificarea semnalizării oncogenice.

Supraexpresia moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) în adenocarcinomul pancreatic comparativ cu pancreasul normal.

Acest studiu evidențiază rolul moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) în adenocarcinomul pancreatic. În timp ce tesuturile pancreatice normale nu au prezentat expresie pentru ICAM-1, ICAM-2 sau ICAM-3, ICAM-1 a fost suprareglat în diverse procente de celule carcinomatoase. Imunohistochimia și hibridizarea in situ au confirmat localizarea proteinei ICAM-1 și a ARNm-ului în celulele tumorale. În contrast, ICAM-2 și ICAM-3 au fost absente atât în tesuturile normale cât și în cele canceroase. Aceste constatări sugerează că ICAM-1 este reglat specific în adenocarcinomul pancreatic și poate juca un rol în malignitatea și progresia tumorală.

Enzima de conversie a interleukinei-1β (caspaza-1) este supraexpresată în adenocarcinomul pancreasului.

Acest studiu demonstrează supraexpresia semnificativă a enzimei de conversie a interleukinei-1β (ICE; caspaza-1) în adenocarcinoamele pancreatice, observată în 71% din celulele tumorale prin imunohistochimie și în 80% prin Western blot. ARNm-ul ICE a fost supraexpresat în 45% din cazuri comparativ cu tesutul pancreatic normal. Notabil, supraexpresia ICE s-a corelat puternic cu expresia ciclina D1, a factorului de creștere epidermic (EGF) și a receptorului EGF (EGFR) (P < 0,0005, P < 0,05 și P < 0,002, respectiv), care sunt regulatori cheie ai progresiei ciclului celular. Aceste constatări sugerează un rol potențial al ICE în proliferarea tumorală, justificând investigarea suplimentară a contribuțiilor sale mecanistice la cancerul pancreatic.

Caspaza-1 (enzima de conversie a interleukinei-1β) este supraexpresată în pancreatita cronică și participă la apoptoză și proliferare.

Acest studiu evidențiază rolul dual al caspazei-1 în pancreatita cronică, expresia sa fiind observată în 85% din tesuturi dar absentă în pancreasul normal. Caspaza-1 a fost identificată în trei compartimente cheie: celule acinare atrofice (89%), celule ductale proliferative (87%) și celule acinare rediferențiate care formează structuri tubulare (83%). Aceste constatări sugerează că caspaza-1 participă atât la apoptoză, cât și la proliferarea/diferențierea celulară. Modelul său de expresie subliniază un rol complex în patologia pancreatitei cronice, putând face legătura între daunele inflamatorii și procesele de remodelare tisulară.

Valoarea prognostică a parametrilor de biologie moleculară și imunologici în carcinomul pancreatic uman.

Acest studiu evidențiază valoarea prognostică a markerilor imunologici în adenocarcinomul pancreatic. Dintre 82 de probe de tesut analizate, doar expresia ciclina D a arătat semnificație prognostică, în timp ce alți markeri moleculari (de exemplu, p53, p21WAF1, EGF, EGF-R) nu au arătat. Totuși, nivelurile serice ale unor factori imunologici precum sCD44, sCD44v6, neopterina și IL-2R s-au asociat puternic cu prognosticul. Aceste constatări sugerează că parametrii imunologici pot fi mai predictivi pentru rezultate decât markerii moleculari tradiționali, deschizând potențial calea pentru o intervenție imunologică timpurie în cancerul pancreatic.

Mediatorii inflamatori în pancreatita acută umană: implicații clinice și fiziopatologice.

Acest studiu demonstrează că pancreatita acută (PA) se caracterizează prin niveluri crescute atât de citokine proinflamatorii, cât și antiinflamatorii, cu tipare distincte legate de severitatea bolii și complicații. Dezechilibrele în IL-1β/IL-1RA au fost asociate cu cazurile severe și cu insuficiența pulmonară, în timp ce nivelurile crescute de IL-6 și sIL-2R s-au corelat cu insuficiența de organe sistemică și cu rezultate nefavorabile. IL-1RA a servit drept marker timpuriu al severității, iar IL-6 a fost cel mai bun predictor al insuficienței pulmonare. Aceste constatări evidențiază progresia de la eliberarea locală a mediatorilor la activarea imună sistemică, care determină complicațiile în PA severă.

Monoxidul de azot și radicalii de oxigen acționează contrar asupra comportamentului proliferativ al fibroblastelor umane.

Acest studiu evidențiază rolurile distincte ale radicalilor de oxigen și ale oxidului nitric (NO) în reglarea proliferării fibroblastelor. Radicalii de oxigen și NO produs endogen, indus de citokine, au inhibat proliferarea fibroblastelor umane WI38. În contrast, NO aplicat exogen a crescut ratele de proliferare celulară. Aceste constatări sugerează că radicalii de oxigen și NO joacă roluri duale în modularea creșterii fibroblastelor, influențând potențial procese precum inflamația și repararea tisulară.

Rolul potențial al procalcitoninei și interleukinei 8 în predicția necrozei infectate în pancreatita acută.

Acest studiu evidențiază potențialul procalcitoninei (PCT) și al interleukinei-8 (IL-8) ca markeri biochimici fiabili pentru predicția necrozei pancreatice infectate în pancreatita acută. PCT a arătat o sensibilitate ridicată (94%) și o specificitate (91%) pentru necroza infectată, depășind IL-8 și proteina C reactivă (PCR). Nivelurile crescute de PCT s-au corelat de asemenea cu sepsisul pancreatic persistent după operație, ceea ce o face un marker neinvaziv valoros pentru diagnosticul timpuriu și monitorizarea complicațiilor, cu o acuratețe comparabilă cu aspirația cu ac fin.

Alterări genetice p53, expresia proteinei și autoanticorpi în carcinomul colorectal uman: un studiu comparativ.

Acest studiu a evaluat expresia p53 și relevanța sa clinică în 120 de probe de tesuturi de cancer colorectal utilizând diverse metode, inclusiv un nou test luminometric (LIA-mat), imunohistochimie, PCR/SSCP și secvențiere. Serul de la 235 de pacienți cu cancer și 195 de controale sănătoase a fost analizat pentru autoanticorpi p53. Rezultatele au arătat supraexpresia proteinei p53 în 54% din tumori, cu niveluri mai ridicate în cazurile cu alterări genetice. În ciuda corelației dintre metode, au apărut discrepanțe în 30% din cazuri. Notabil, 18% dintre pacienți au prezentat autoanticorpi p53, care pot servi drept indicatori timpurii pentru dezvoltarea tumorală și metastază, susținând rolul p53 ca biomarker prognostic.

Mutațiile K-ras la codonul 12 sunt evenimente rare în pancreatita cronică.

Acest studiu a investigat frecvența mutațiilor genei K-ras la codonul 12 în pancreatita cronică, o afecțiune asociată cu un risc crescut de cancer pancreatic. Folosind PCR și analiza polimorfismului de lungime a fragmentelor de restricție, nu au fost detectate mutații K-ras în 60 de probe de pancreatită cronică, în timp ce 5 din 11 probe de carcinom pancreatic au prezentat mutații. Aceste constatări sugerează că mutațiile K-ras sunt rare în pancreatita cronică sau apar cu puțin timp înainte de transformarea malignă, subliniind rolul lor potențial ca eveniment tardiv în dezvoltarea cancerului pancreatic.

Diagnosticul ileusului biliar.

Ileusul biliar este o afecțiune rară, dar potențial amenințătoare de viață, adesea diagnosticată greșit înainte de intervenția chirurgicală. Triada clasică Rigler (aerobilie, obstrucție a intestinului subțire și un calcul biliar calcificat deplasat) este identificată doar în 14-35% dintre radiografiile abdominale. Instrumentele avansate de diagnostic, inclusiv ecografia, imagistica gastrointestinală superioară cu contrast și, în special, tomografia computerizată (CT), sunt eficiente pentru confirmarea tuturor criteriilor de diagnostic, CT fiind metoda cea mai fiabilă.

Clinics in Oncology: Terapia cu celule dendritice cu expunere antigenică prelungită (LANEX-DC ®) în tratamentul paliativ al pacienților cu cancer colorectal stadiul IV ACCES DESCHIS

Cancerul colorectal (CCR) stadiul IV are un prognostic nefavorabil, cu rate de supraviețuire la 5 ani sub 10%. Într-un studiu retrospectiv pe 73 de pacienți, terapia adjuvantă cu celule dendritice LANEX-DC® a fost evaluată alături de tratamentele standard. Terapia a fost bine tolerată, fără efecte adverse severe. Remarcabil, supraviețuirea la 5 ani a crescut la 23,3%, cu o supraviețuire mediană de 27,8 luni. Aceste constatări evidențiază potențialul imunoterapiei cu celule dendritice de a îmbunătăți semnificativ rezultatele pentru pacienții cu CCR în stadiu avansat.

Evaluarea terapiei cu celule dendritice cu expunere antigenică prelungită (LANEX-DC®) în tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic – rezultate ale unei analize dintr-un singur centru

În ciuda progreselor, ratele de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul gastric rămân sub o treime. O analiză retrospectivă pe 16 pacienți tratați cu terapie cu celule dendritice LANEX-DC® ca adjuvant a evidențiat îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor. Terapia, care a fost bine tolerată fără efecte adverse severe, a dus la o supraviețuire fără boală (DFS) la 5 ani de 62,5% și o supraviețuire globală (OS) de 67,5%. Aceste constatări sugerează că terapia cu celule dendritice poate prelungi substanțial supraviețuirea la pacienții cu cancer gastric.

Eficiența terapiei cu celule dendritice cu expunere antigenică prelungită (LANEX-DC®) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic

Un studiu a evaluat eficacitatea terapiei cu celule dendritice cu expunere antigenică prelungită (LANEX-DC®) ca tratament paliativ suplimentar pentru cancerul pancreatic. Rezultatele au arătat că terapia a fost bine tolerată, fără efecte adverse severe. Supraviețuirea mediană a crescut la 8,9 luni, iar pacienții care au început tratamentul devreme sau au urmat cicluri repetate au obținut rezultate semnificativ mai bune. Acest lucru evidențiază potențialul imunoterapiei bazate pe celule dendritice de a prelungi supraviețuirea și de a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu cancer pancreatic.

ChemInform Rezumat: Sinteza și activitatea antitumorală in vitro a 2′-deoxi-5-fluorouridilil-(3′ → 5′)-2′-deoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitozină (I): un nou fosfat de dinucleozid amfifilic

A fost sintetizat un nou fosfat de dinucleozid amfifilic din medicamentul oncologic 2′-deoxi-5-fluorouridină (5FdU) și derivatul său, demonstrând o eficiență crescută împotriva celulelor de cancer pancreatic. In vitro, acest dimer a depășit monomerul 5FdU, obținând o inhibiție semnificativă a creșterii tumorale la concentrații mai mici (IC50: 10–12 µg/ml), în timp ce IC50 al 5FdU nu a fost atins. Aceasta sugerează că dimerul ar putea oferi un avantaj terapeutic promițător față de compusul său de origine.

Rezectia totală a capului pancreatic cu prezervarea duodenului pentru neoplasm chistic - O procedură limitată dar preventivă împotriva cancerului

Neoplasmele chistice pancreatice, precum IPMN și MCN, prezintă un risc semnificativ de malignitate (60% și 30%, respectiv). Pentru leziuni chistice localizate în capul pancreasului fără semne de cancer avansat, rezecția totală a capului pancreatic cu prezervarea duodenului oferă o alternativă minim invazivă la intervențiile chirurgicale mai extinse. Această abordare arată o mortalitate spitalicească redusă (<1%) și rezultate favorabile pe termen lung atunci când se obține îndepărtarea completă a tumorii. O evaluare intraoperatorie atentă este esențială pentru optimizarea rezultatelor.

Cancer pancreatic – Rate scăzute de supraviețuire

Cancerul pancreatic rămâne extrem de letal, peste 95% dintre pacienți având rezultate incurabile. Factorii de risc precum fumatul și consumul cronic de alcool reprezintă 30% din cazuri. Doar pacienții în stadiile TNM I și II beneficiază de rezecția oncologică a tumorii, obținând rate modeste de supraviețuire cu chimioterapie adjuvantă (3 ani: ~30%, 5 ani: <15%). Supraviețuirea mediană după rezecția R0 este de 17–28 luni. Strategiile de prevenție se concentrează pe reducerea fumatului și a consumului de alcool și pe îndepărtarea chirurgicală timpurie a neoplasmelor chistice. Sunt sugerate protocoale de screening pentru pacienții cu risc crescut.

Rezectia capului pancreatic: riscul de complicații locale și sistemice la 1315 pacienți - o experiență monoinstituțională

Rezectia capului pancreatic, deși complexă, a obținut rate scăzute de complicații în centrele cu volum mare, cu mortalitatea spitalicească scăzând la 2,05%. Analizând 1.315 cazuri, fistula pancreatică a apărut la 6,8% dintre pacienți, dar a fost gestionată în mare parte fără intervenție chirurgicală și fără a afecta mortalitatea. Totuși, dehiscența pancreatoyeyunostomozei — apărută la 2,5% — a reprezentat un risc vital, mortalitatea spitalicească crescând la 34,5% din cauza sepsisului abdominal. Centrele cu volum mare asigură rezultate mai sigure, dar gestionarea atentă a complicațiilor severe rămâne crucială.

Disfuncție imună sistemică la pacienții cu cancer pancreatic

Pacienții cu cancer pancreatic prezintă o disfuncție imună sistemică, caracterizată prin niveluri crescute de citokine imunodepresive precum TNF-α, TGF-β1 și IL-10, și niveluri reduse de IL-2. În ciuda unei distribuții normale a celulelor imune, limfocitele acestora arată un răspuns afectat la stimularea mitogenică. Aceste constatări evidențiază o orientare către un profil de citokine al limfocitelor T helper de tip 2 și o supresie imună, sugerând posibile ținte pentru terapii imunomodulatoare în cancerul pancreatic.

Eficacitatea clinică a chimioterapiei sistemice adjuvante cu gemcitabină și NSC-631570 în cancerul pancreatic avansat

O combinație de gemcitabină și NSC-631570 pare să fie o terapie adjuvantă promițătoare pentru cancerul pancreatic avansat rezecat. Într-un studiu pe 30 de pacienți, schema a fost bine tolerată fără toxicități severe și a obținut o supraviețuire mediană de 33,8 luni, cu rate de supraviețuire la 5 ani de 23,3%. În ciuda unei rate de recurență de 80%, tratamentul a prelungit semnificativ supraviețuirea fără recidivă la 21,7 luni. Aceste rezultate sugerează un potențial de îmbunătățire a prognosticului, justificând investigații clinice suplimentare.

Creșterea aductelor de ADN-eteno în țesuturile afectate ale pacienților cu boala Crohn, colită ulcerativă și pancreatită cronică

Inflamația cronică contribuie la riscul de cancer prin inducerea stresului oxidativ și a peroxidării lipidelor, generând aldehide reactive cu ADN precum HNE. Acest studiu a constatat niveluri semnificativ crescute de aducte de ADN-eteno, în special epsilondC, în țesutul pancreatic inflamat și mucoasa colonică a pacienților cu boli inflamatorii, sugerând o reparare deficitară a ADN-ului. Aceste constătări evidențiază rolul leziunilor ADN induse de inflamație, precum mutațiile K-ras și p53, în promovarea malignității în condițiile predispuse la cancer.

Profilaxia antibiotică în pancreatita acută severă

Pancreatita acută severă (PAS) implică adesea infecția bacteriană a țesutului necrotic, crescând semnificativ ratele mortalității de la 5–25% în necroza sterilă la 15–28% cu infecție. Deși antibioticele profilactice au arătat un potențial de reducere a infecțiilor și mortalității în studii anterioare, studii recente de mari dimensiuni, controlate cu placebo, utilizând ciprofloxacin și metronidazol, nu au evidențiat beneficii generale. Aceste rezultate sugerează că profilaxia antibiotică ar trebui rezervată subgrupurilor specifice cu risc crescut, mai degrabă decât tuturor pacienților cu pancreatită necrozantă.

Influența leziunilor pancreatice mediate de leucocitele PMN asupra răspunsului imun sistemic în pancreatita acută severă la șobolani

Progresia pancreatitei acute severe este determinată de răspunsuri inflamatorii sistemice și disfuncția ulterioară a organelor. Folosind un model pe șobolani, cercetătorii au observat că activitatea leucocitelor PMN a crescut în leziunile tisulare timpurii, dar a fost atenuată de anticorpii anti-ICAM-1 și de captatorii de radicali de oxigen. Modificările celulelor T helper, inclusiv o creștere a raporturilor CD45RC(mare)/CD45RC(scăzut), au fost corelate cu o creștere a homing-ului limfocitelor. Aceste constătări sugerează că leziunile mediate de PMN explică doar parțial schimbările imunologice, evidențiind anti-ICAM-1 ca o posibilă țintă terapeutică.

Analiza comparativă a proteinelor matricei extracelulare în pancreatita cronică: diferențe între capul și coada pancreasului

În pancreatita cronică (PC) cu o masă inflamatorie în capul pancreasului, fibroza este semnificativ mai pronunțată în capul pancreasului comparativ cu marginea de rezecție, în special în cazurile induse de alcool. Colagenul de tip IV și laminina au prezentat o expresie mai mare în cap, sugerând rolul lor în progresia bolii. Aceste constătări susțin ipoteza conform căreia capul pancreasului acționează ca un "pacemaker" în PC, cu proteine specifice ale matricei extracelulare care contribuie la patologia sa.

Cancer pancreatic: importanța terapiei neoadjuvante

Radiochimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul pancreatic nu este încă standardizată, dar arată potențial în îmbunătățirea rezultatelor. Administrată pe o perioadă de 5–8 săptămâni cu doze de radioterapie de 50–54 Gy și 5FU ca radiosensibilizator, prelungește supraviețuirea mediană la 15–30 luni în cazurile rezecabile, în special stadiul II UICC. Aproximativ 15% dintre pacienți (UICC I–III) prezintă reducerea tumorii, ceea ce îmbunătățește succesul rezecțiilor R0 și reduce recurența locală. Sunt necesare studii clinice controlate pentru a-i confirma eficacitatea și a stabili ghiduri.

Tratamentul pacienților cu cancer pancreatic cu Ukrain: patru rapoarte de caz

O mică serie de cazuri a explorat combinația dintre Ukrain și gemcitabină la patru pacienți cu cancer pancreatic avansat care nu mai aveau opțiuni de tratament standard. Toți pacienții au prezentat îmbunătățire clinică și semne de remisiune parțială, fără efecte secundare severe raportate. Deși promițătoare, aceste constătări necesită validare în studii mai ample și controlate pentru a confirma eficacitatea și siguranța.

Ciclooxigenaza-2 este supraexprimată în pancreatita cronică

Un studiu care a analizat expresia COX-2 în țesuturile pancreatice a constatat o supraexpresie semnificativă la pacienții cu pancreatită cronică și cancer pancreatic, dar nu în țesuturile normale. Nivelurile de COX-2 în pancreatita cronică s-au corelat cu frecvența atacurilor acute, în special în celulele acinare atrofice. Acest lucru sugerează că COX-2 joacă un rol în răspunsurile inflamatorii și poate contribui la progresia bolii. Nu s-au găsit legături cu factori precum durata bolii, diabetul sau consumul de alcool. Aceste constătări evidențiază COX-2 ca o țintă potențială în gestionarea pancreatitei cronice.

NSC-631570 (Ukrain) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic. Rezultatele unui studiu de fază II

Un studiu asupra NSC-631570 (Ukrain), un compus semisintetic derivat din Chelidonium majus, a evaluat eficacitatea sa în cancerul pancreatic nerezecabil. Pacienții care au primit Ukrain singur sau combinat cu gemcitabină au avut rezultate semnificativ mai bune decât cei tratați doar cu gemcitabină. Supraviețuirea mediană a fost de 5,2 luni cu gemcitabină, 7,9 luni cu Ukrain și 10,4 luni cu combinația. Ratele de supraviețuire la 6 luni au fost, de asemenea, mai mari în terapia combinată. Ukrain a demonstrat potențialul de a aproape dubla supraviețuirea în cancerul pancreatic avansat.

Niveluri serice scăzute de CD44, CD44v6 și neopterină indică disfuncție imună în pancreatita cronică

Pancreatita cronică este asociată cu o activitate imună redusă, evidențiată de niveluri serice semnificativ mai scăzute de CD44, CD44v6 și neopterin comparativ cu martorii sănătoși. Deși nivelurile receptorului IL-2 au fost de asemenea mai mici, diferența nu a fost semnificativă. Aceste reduceri ale markerilor imunologici sunt atribuite unei activări reduse a limfocitelor T și a macrofagelor cauzată de procesul inflamator în sine, mai degrabă decât de factori imunodepresivi externi. Rezecția chirurgicală poate ajuta la restabilirea funcției imune la acești pacienți.

Factorul de creștere epidermic induce ciclina D1 în carcinomul pancreatic uman: dovezi pentru o progresie a ciclului celular dependentă de ciclina D1

Supraexpresia ciclunei D1 în carcinomul pancreatic se corelează cu un prognostic nefavorabil și este influențată de semnalizarea factorului de creștere epidermic (EGF) prin receptorul EGF (EGFR). În studiile pe linii celulare, stimularea cu EGF a crescut nivelurile de ARNm și proteina ciclina D1, promovând progresia ciclului celular. Analiza imunohistochimică a țesuturilor tumorale a evidențiat supraexpresia EGF, EGFR și ciclina D1 în 51%, 54% și respectiv 62,3% din cazuri, cu corelații semnificative. Aceste constătări subliniază rolul semnalizării EGF-EGFR în progresia tumorală mediată de ciclina D1.

Supraexpresia caspazei-1 în tulburările pancreatice: implicații pentru o funcție dincolo de apoptoză

Caspaza-1, cunoscută pentru rolul său în apoptoză, este supraexprimată semnificativ în cancerul pancreatic și pancreatita cronică, dar cu tipare distincte. În țesuturile canceroase, 71% au prezentat supraexpresie citoplasmatică a caspazei-1, corelată cu markeri prognostici precum ciclina D1 și EGFR, sugerând un rol în proliferarea celulară. Pancreatita cronică a arătat expresie nucleară în celulele atrofice și expresie citoplasmatică în canalele hiperplazice și celulele acinare dediferențiate. Aceste constătări sugerează rolul dual al caspazei-1 în apoptoză și proliferarea legată de tumori.

Expresia redusă membranară și expresia citoplasmatică ectopică a β-cateninei corelează cu supraexpresia ciclenei D1 și prognosticul nefavorabil în cancerul pancreatic

β-catenina este o componentă a complexului de adeziune celulară E-cadherină–catenină. Ea joacă, de asemenea, un rol în semnalizarea intracelulară și poate funcționa ca oncogen atunci când se leagă de situsul de legare al factorului celulelor T 4 (Tcf4) din regiunea promotor a ciclenei D1 și transactivează gene după translocarea sa în nucleu. Am evaluat modelul de expresie imunohistochimică a β-cateninei în relație cu supraexpresia ciclenei D1, gradul tumoral, parametrii clinicopatologici și supraviețuirea pacienților în 43 de adenocarcinoame ductale pancreatice și 5 țesuturi pancreatice normale. Am putut demonstra că atât expresia redusă membranară a β-cateninei (25 din 43, 58,1%), cât și acumularea de β-catenină în citoplasmă (28 din 43, 65,1%) s-au corelat semnificativ cu supraexpresia ciclenei D1 (ambele p < 0,0005). În plus, am demonstrat o corelație clară între expresia redusă membranară și expresia citoplasmatică ectopică a β-cateninei (p < 0,0005). Printre pacienții cu carcinoame fără expresie citoplasmatică, supraviețuirea la 1 an a fost de 86,6%, în timp ce printre pacienții cu carcinoame cu expresie citoplasmatică doar 35,7% au supraviețuit 1 an (p < 0,01). Experimentele de co-precipitare au evidențiat reducerea β-cateninei legate de complexul E-cadherină–catenină în țesuturile tumorale pancreatice comparativ cu țesuturile pancreatice normale. Aceste rezultate sugerează că β-catenina poate fi implicată în tumorigeneza cancerului pancreatic și își exercită efectele mai ales prin transactivarea ciclenei D1. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Modificări distribuționale și funcționale ale limfocitelor imunocompetente din sângele periferic la pacienții cu pancreatită cronică

Pentru a investiga dacă procesul inflamator cronic la pacienții cu pancreatită cronică le afectează funcția imună. Pancreatita cronică este o boală inflamatorie cronică a pancreasului exocrin. La aproximativ 30% dintre pacienți se găsește o masă inflamatorie a capului pancreatic, reprezentând o indicație pentru intervenție chirurgicală. Acest studiu a cuprins 28 de pacienți cu pancreatită cronică. Ún cazul a 16 pacienți, s-a realizat reevaluarea la un an după rezecția capului pancreatic pentru pancreatită cronică. Comparativ cu un grup de control potrivit ca vârstă și sex, numărul celulelor CD3(+) a fost semnificativ crescut la pacienții cu pancreatită cronică, cu o creștere atât a CD3(+)CD4(+) cât și a CD3(+)CD8(+). Numărul celulelor natural killer sau al limfocitelor B nu a diferit între pacienți și grupul de control. După stimularea cu fitohemaglutinina sau anticorpi anti-CD3, răspunsul blastogenic a fost semnificativ redus la pacienții cu pancreatită cronică. La un an după rezecția capului pancreatic pentru pancreatită cronică, distribuția și răspunsul blastogenic la fitohemaglutinina și anticorpi anti-CD3 au revenit la normal comparativ cu valorile preoperatorii. Procesul inflamator cronic din pancreatita cronică afectează considerabil distribuția și funcția celulelor sanguine imunocompetente periferice, iar eliminarea focarului inflamator cronic prin rezecția capului pancreatic restabilește funcția imună suprimată la acești pacienți.

Modificări distribuționale și funcționale ale limfocitelor imunocompetente periferice la pacienții cu pancreatită cronică

Acest studiu a investigat dacă procesul inflamator cronic la pacienții cu pancreatită cronică afectează funcția imună. Pancreatita cronică este o boală inflamatorie cronică a pancreasului exocrin. La aproximativ 30% dintre pacienți se găsește o masă inflamatorie a capului pancreatic, reprezentând o indicație chirurgicală. Studiul a cuprins 28 de pacienți cu pancreatită cronică. În cazul a 16 pacienți, s-a realizat reevaluarea la un an după rezecția capului pancreatic. Comparativ cu un grup de control potrivit ca vârstă și sex, numărul celulelor CD3(+) a fost semnificativ crescut la pacienții cu pancreatită cronică, cu o creștere atât a CD3(+)CD4(+) cât și a CD3(+)CD8(+). Numărul celulelor NK sau al limfocitelor B nu a diferit față de grupul de control. După stimularea cu fitohemaglutinina sau anticorpi anti-CD3, răspunsul blastogenic a fost semnificativ redus. La un an după rezecția capului pancreatic, distribuția și răspunsul blastogenic au revenit la normal comparativ cu valorile preoperatorii. Procesul inflamator cronic afectează considerabil distribuția și funcția celulelor imunocompetente periferice, iar eliminarea focarului inflamator prin rezecție restabilește funcția imună la acești pacienți.

Expresia transportorilor facilitați de glucoză în cancerul pancreatic. Relevanța prognostică a Glut4

Expresia citoplasmatică ectopică a β-cateninei corelează cu supraexpresia ciclenei D1 în cancerul pancreatic

Efectele citotoxice ale alcaloidului chelidonină din Chelidonium majus asupra celulelor de cancer pancreatic. Un medicament anticancerigen vechi și extrem de potent

Inhibarea caspazei-1 induce moartea celulară în celulele de carcinom pancreatic și poate modula nivelurile de expresie ale proteinelor din familia bcl-2

Se raportează că caspaza-1 (enzima de conversie a interleukinei-1β) joacă un rol important în reglarea apoptozei. Am investigat inhibarea caspazei-1 prin inhibitorul de caspază-1 permeabil celular Ac-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD.CHO în celulele de carcinom pancreatic. Inhibarea caspazei-1 a indus o moarte celulară non-apoptotică/'asemănătoare necrozei' în liniile celulare AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 și Panc-1. Nivelurile de expresie ale bcl-2 și bax au fost crescute în celulele tratate cu inhibitorul de caspază-1, în timp ce cele ale bcl-x(L) au rămas neschimbate. Observațiile noastre susțin constatările anterioare conform cărora caspaza-1 este implicată potențial în procese anti-apoptotice în carcinomul pancreatic.

Modularea sintazei endogene de oxid nitric în pancreatita acută experimentală: rolul anti-ICAM-1 și al captatorilor de radicali liberi de oxigen

Pentru a evalua, într-un model experimental de pancreatită acută, impactul oxidului nitric asupra procesului bolii și interacțiunea dintre oxidul nitric și radicalii liberi de oxigen. Oxidul nitric și radicalii liberi de oxigen sunt implicați în fiziopatologia pancreatitei acute. Este bine stabilit că radicalii liberi de oxigen joacă un rol important în deteriorarea celulelor pancreatice și insuficiența organelor la distanță, dar impactul oxidului nitric asupra bolii și interacțiunile dintre cele două specii radicalare rămân controversate. Pancreatita necrozantă (NP) a fost indusă la șobolanii Wistar prin perfuzie intraductală cu taurocolat de sodiu după tratament cu soluție salină izotonică (NP-S), superoxid dismutază/catalază (NP-SOD/CAT) sau un anticorp anti-ICAM-1 (aICAM-1). Șobolanii martor au primit soluție salină izotonică (SHX). După 5 minute și 24 de ore de observație, pancreasul a fost extras pentru microscopie, analiza glutationului și a mieloperoxidazei (MPO). Sintaza inductibilă de NO (NOS-2) a fost detectată prin Western blot sau RT-PCR. Serul a fost analizat pentru nitrit/nitrat (NO2-/NO3-) și S-nitrozotioli (RSNO), iar plasma pentru peptide de activare a tripsinogenului (TAP). Animalele NP-S au prezentat o scădere semnificativă a nivelurilor de GSH după inducerea NP față de animalele tratate. Nivelurile crescute de MPO în grupul NP-S au fost reduse semnificativ de aICAM-1, în timp ce injecția cu SOD/CAT nu a arătat modificări. Derivații de NO serici au atins un maxim la 12 ore, iar nivelurile TAP au avut un maxim la 6 ore după inducerea NP, fiind mai scăzute după aplicarea aICAM-1. Tratamentul cu SOD/CAT a crescut ambii parametri. Leziunile extinse ale celulelor acinare și infiltratul inflamator s-au dezvoltat la animalele NP-S și au fost ameliorate semnificativ prin tratament cu SOD/CAT și aICAM-1. Analiza RT-PCR și Western blot a evidențiat expresia NOS-2 la grupul NP-S, care a fost redusă prin captatori de radicali și aICAM-1. Expresia crescută a sintazei de oxid nitric și derivații de NO sunt prezenți în pancreatita acută severă. Radicalii liberi de oxigen și neutrofilele par a fi mecanisme puternice de reglare a activității NOS și a toxicității mediate de NO, dar implică doar un rol secundar pentru NO în mecanismul patologic local al acestei boli.

Expresia CD44v6 la suprafața celulară este o caracteristică comună a macrofagelor și a celulelor de tip macrofag - Implicații pentru un mecanism natural de extravazare a macrofagelor imitat de celulele tumorale

CD44standard solubil (sCD44s) și CD44v6 (sCD44v6) pot fi detectați nu doar în serul pacienților cu carcinom pancreatic, ci și la donatori de sânge sănătoși. Pentru a investiga dacă sCD44s și sCD44v6 provin din leucocite, am stimulat sângele integral cu fitohemaglutinina și interleukina-2, ceea ce a indus expresia CD44v6 doar pe monocite. Pentru investigații suplimentare, am folosit linia celulară de leucemie promielocitică Hl-60. Doar celulele Hl-60 diferențiate pe calea macrofagelor au prezentat o expresie crescută a CD44s și CD44v6. În plus, doar macrofagele au prezentat o secreție crescută de sCD44s și sCD44v6. Datele noastre sugerează că CD44s și CD44v6 sunt molecule de adeziune comune pe macrofage și celule de tip macrofag.

Amiloid seric A versus proteina C reactivă în pancreatita acută: valoarea clinică a unui reactant alternativ de fază acută

Reactantul de fază acută proteina C reactivă (CRP) este în prezent variabila serică de elecție pentru o evaluare timpurie, precisă și rentabilă a severității pancreatitei acute în practica clinică zilnică. Proteinele amiloid A (SAA) constituie o familie de apolipoproteine care reprezintă un alt reactant major de fază acută și ar putea fi o alternativă potențială la evaluarea CRP. În prezentul studiu am investigat utilitatea clinică a determinării SAA în pancreatita acută utilizând o tehnică automatizată de imunoanaliză. Studiu de cohortă, comparând pacienți cu pancreatită acută complicată și ușoară; grupurile de control au inclus indivizi cu alte tulburări abdominale și voluntari sănătoși. Un studiu colaborativ între departamentul de chirurgie generală și laboratorul de rutină al departamentului de chimie clinică/patobiochimie. Am inclus 66 de pacienți cu pancreatită acută. Grupurile de control au constat în subiecți sănătoși (n = 30), pacienți cu pancreatită cronică (n = 20), pacienți cu carcinom pancreatic (n = 20) și pacienți cu apendicită acută (n = 20). Probe de sânge au fost recoltate pe parcursul a 14 zile consecutive la pacienții cu pancreatită acută. În toate grupurile de control s-a prelevat o singură probă de sânge după stabilirea diagnosticului. Concentrațiile de SAA au fost de 3 mg/L (mediana; interval, 3-93) la subiecții sănătoși. Deși SAA și CRP au atins ambele un maxim în 4 zile de la debutul simptomelor la pacienții cu pancreatită acută, concentrațiile de SAA au crescut mai rapid peste intervalele normale și au atins 676 mg/L (mediana; interval, 12-1880), mai mari decât CRP, care a atins 313 mg/L (mediana; interval, 29-613). Asemenea CRP, SAA a fost semnificativ mai mare la pacienții care au dezvoltat complicații precum necroza, infecția necrozei sau sindromul de disfuncție multiorganică sau la pacienții care au decedat. SAA a obținut cele mai bune rezultate pentru a diferenția între pancreatita necrozantă și pancreatita edematoasă interstițială. Totuși, CRP a oferit o diferențiere mai timpurie între ambele entități și o acuratețe globală semnificativ mai bună. Concentrațiile de SAA la pacienții cu pancreatită cronică au fost de 6 mg/L (mediana; interval, 3-756). La pacienții cu carcinom pancreatic, 7 mg/L (mediana; interval, 3-492), iar la pacienții cu apendicită acută, 50 mg/L (mediana; interval, 3-2140). SAA este o variabilă nespecifică și produsă rapid în tulburări abdominale inflamatorii, cu un interval dinamic mai larg decât CRP. Tehnica actuală de analiză face din SAA o variabilă aplicabilă și ușor disponibilă în condiții clinice de rutină. Totuși, în cazurile de pancreatită acută, CRP rămâne superioară față de SAA pentru stratificarea timpurie și precisă a pacienților cu evoluție complicată.

Rolul fiziopatologic al radicalilor liberi de oxigen în pancreatita acută

Stresul oxidativ este un factor important în patogeneza pancreatitei acute, demonstrat in vivo prin efectele benefice ale tratamentului cu captatori de radicali și in vitro prin potențialul radicalilor liberi de a induce leziuni ale celulelor acinare. Totuși, nu este încă clar dacă radicalii liberi de oxigen (OFR) acționează doar ca mediatori ai leziunilor tisulare sau reprezintă și evenimentul inițiator al pancreatitei acute in vivo. În prezentul studiu, autorii au urmărit să clarifice această problemă într-un model experimental. Două sute de șobolani Wistar masculi au fost repartizați aleatoriu în grupuri experimentale. În două grupuri, pancreatita necrozantă acută a fost indusă prin perfuzie intraductală retrogradă cu taurocolat de sodiu 3%. Prin aorta abdominală s-a introdus un cateter până la originea arterei celiacă pentru pretratament arterial regional continuu (CRA) cu soluție salină izotonică (grup NP-S) sau cu superoxid dismutază/catalază (grup NP-SOD/CAT). Într-un alt grup, stresul oxidativ a fost generat prin administrare CRA de xantin oxidază și administrare intravenoasă de hipoxantină (grup HX/XOD). Șobolanii operați fals au primit soluție salină izotonică atât arterial, cât și intraductal. După perioade de observație de 5 și 30 de minute, respectiv 3 și 6 ore, pancreasul a fost extras pentru microscopie și determinarea glutationului redus (GSH), glutationului oxidat (GSSG), dienelor conjugate (CD) și malondialdehidei ca marker al peroxidării lipidice induse de OFR, precum și mieloperoxidazei ca parametru pentru acumularea de leucocite polimorfonucleare. O scădere semnificativă a GSH a fost asociată cu o creștere a procentului de GSSG din glutationul total și niveluri crescute de CD după 5 minute în grupul NP-S comparativ cu grupul martor. Ulterior, procentul de GSSG și GSH a revenit la niveluri normale până la 6 ore. După o scădere temporară la 30 de minute, nivelurile de CD au crescut din nou la 3 ore și au fost semnificativ mai mari la 6 ore. Nivelurile de mieloperoxidază au fost de asemenea semnificativ crescute la 3 și 6 ore după inducerea pancreatitei. Spre deosebire de șobolanii NP-S, tratamentul cu SOD/CAT a atenuat semnificativ modificările metabolismului glutationului în primele 30 de minute și creșterea CD la 6 ore. Administrarea HX/XOD a dus la modificări ale nivelurilor de GSH, GSSG și CD la 5 minute, precum și la creșterea nivelurilor de mieloperoxidază la 3 ore; aceste modificări au fost similare cu cele observate la șobolanii NP-S. Leziunile celulelor acinare, inclusiv necroza, au fost prezente după 5 minute în ambele grupuri NP, dar nu s-au dezvoltat la șobolanii HX/XOD. În plus, nivelurile serice de amilază și lipază nu au crescut în acest grup. Tratamentul cu SOD/CAT a redus semnificativ leziunile acinare și infiltratul inflamator comparativ cu animalele NP-S la intervalele ulterioare. OFR sunt mediatori importanți ai leziunilor tisulare. Totuși, generarea extracelulară de OFR singură nu induce modificările enzimatice și morfologice tipice pancreatitei acute. Alți factori în afara OFR trebuie să fie implicați pentru declanșarea pancreatitei acute in vivo.

Rolul imunocitelor în pancreatita acută și cronică: când prietenii devin dușmani

Supraexpresia caspazei 1 în pancreatita cronică datorită proliferării ductulare

Inhibiția creșterii indusă de biglican în linii celulare de cancer pancreatic este cauzată de blocarea ciclului celular în faza G1

Depleția limfocitelor are un efect protector asupra complicațiilor locale și sistemice în pancreatita acută experimentală

Rapamicina inhibă calea FRAP-p40(s6k) constitutiv activă și creșterea celulară autonomă în celulele de cancer pancreatic uman

Inhibarea expresiei enzimei de conversie a interleukinei-1α indusă de factorul de creștere epidermic reduce proliferarea în linia celulară de carcinom pancreatic AsPC-1

Se sugerează că enzima de conversie a interleukinei-1α (ICE) și proteazele asociate ICE joacă un rol important în moartea celulară programată (apoptoză). Am investigat expresia ICE în linia celulară de carcinom pancreatic uman AsPC-1 după stimularea cu factor de creștere epidermic și am constatat o expresie dependentă de timp a ICE activ indusă de acest factor. Interesant, expresia ICE nu conduce la apoptoză. Analizele ciclului celular au arătat că inhibitori specifici permeabili celulari, precum acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-clorometilcetonă și acetil-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehidă, au redus semnificativ proliferarea celulelor AsPC-1, ceea ce sugerează o influență pozitivă a ICE asupra proliferării celulelor de carcinom pancreatic uman.

Chimioterapia adjuvantă intraarterială după pancreaticoduodenectomie pentru cancer pancreatic: reducere semnificativă a apariției metastazelor hepatice

Beneficiul clinic al chimioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer pancreatic este încă discutabil. Studiile de fază II cu radiochimioterapie bazată pe 5-fluorouracil (5-FU) au arătat o creștere a timpului median de supraviețuire. Deoarece chimioterapia paliativă prin perfuzie pe artera celiacă (CAI) a dus la o creștere a supraviețuirii, am tratat 24 de pacienți cu CAI adjuvant după rezecția capului pancreatic (21 pacienți cu stadiul III UICC, 2 cu stadiul II, 1 cu stadiul I). Cateterele au fost plasate angiografic în artera celiacă și au rămas timp de 5 zile consecutive. Un ciclu de chimioterapie a constat din mitoxantronă, 5-FU, acid folinic și cisplatină. Tratamentul a fost repetat de cinci ori la intervale lunare. CAI a fost bine tolerată, toxicități de gradul III OMS au fost observate la 8% dintre cazuri, fără toxicități de grad IV. În plus, am observat reducerea durerii la aproape toți pacienții. Supraviețuirea mediană a pacienților cu CAI a fost de 23 de luni, față de 10.5 luni la pacienții fără tratament adjuvant. Conform analizei Kaplan-Meier, supraviețuirea globală la 4 ani după rezecție R0 și CAI a fost de 54%, față de 9.5% fără CAI. Apariția metastazelor hepatice în grupul CAI a scăzut la 17%. Aceste rezultate demonstrează că CAI este bine tolerată, reduce riscul de metastaze hepatice și crește supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic.

Reglarea creșterii celulare și a expresiei ciclina D1 prin calea FRAP-p70s6K constitutiv activă în celulele de cancer pancreatic uman

S-a constatat că calea de semnalizare FRAP-p70s6K era fosforilată/activă constitutiv în celulele de cancer pancreatic uman MiaPaCa-2 și Panc-1 și într-o probă de țesut de cancer pancreatic, conform mobilității electroforetice întârziate a celor două ținte majore FRAP, p70s6K și 4E-BP1. Tratamentul celulelor cu rapamicină, un inhibitor selectiv al FRAP, a inhibat activitatea bazală a kinazei p70s6K și a indus defosforilarea p70s6K și 4E-BP1. În plus, rapamicina a inhibat sinteza ADN-ului, precum și proliferarea dependentă și independentă de ancorare în celulele MiaPaCa-2 și Panc-1. În cele din urmă, rapamicina a inhibat semnificativ expresia ciclina D1 în celulele de cancer pancreatic. Astfel, inhibitorii caii FRAP-p70s6K constitutiv active pot oferi o nouă abordare terapeutică pentru cancerul pancreatic.

Efectul terapiei asupra supraviețuirii pacienților cu carcinom pancreatic

Pentru a identifica impactul factorilor de tratament asupra supraviețuirii globale la pacienții cu carcinom pancreatic, am efectuat un studiu de urmărire pe 38 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic tratați între 1984 și 1998. Au fost rezecați 18/38 pacienți. Volumul iradiat a inclus tumora primară (sau patul tumoral) și ganglionii limfatici regionali. Treizeci și șapte de pacienți au primit suplimentar chimioterapie cu mitoxantronă, 5-fluorouracil și cisplatin, fie i.v. (14/38), fie i.a. (23/38). Influența factorilor de tratament asupra supraviețuirii globale a fost testată. Doza biologic eficientă a fost calculată prin modelul liniar-pătratic (alfa/beta = 25 Gy) și prin scăderea a 0.85 Gy pe zi începând cu ziua 28 datorită repopulării accelerate. Factorii de tratament care au influențat supraviețuirea globală au fost rezecția (p = 0.02), durata totală a tratamentului (p = 0.03) și doza biologic eficientă (p < 0.002). Doza totală și tipul de chimioterapie nu au avut o influență semnificativă. Volumul de tratament a prezentat o corelație negativă (r = -0.5, p = 0.06) cu supraviețuirea globală, fără corelație cu dimensiunea tumorii, stadiul tumorii sau volumul tratamentului. În analiza multivariabilă, doar doza biologic eficientă a rămas semnificativă (p = 0.02). Alături de intervenția chirurgicală, doza biologic eficientă influențează puternic supraviețuirea globală la pacienții tratați pentru carcinom pancreatic. Volumul tratamentului trebuie menținut cât mai mic posibil și toate eforturile trebuie făcute pentru a evita întreruperile în radioterapie.

p53 în legătură cu rezultatul terapeutic al chimioterapiei locoregionale în cancerul pancreatic

Deoarece infuzia pe artera celiacă (CAI) a dus la o creștere a supraviețuirii în chimioterapia paliativă pentru cancerul pancreatic, am tratat 26 de pacienți cu CAI adjuvantă după rezecția pentru cancer pancreatic avansat. Cateterele au fost plasate angiografic în artera celiacă și au rămas acolo timp de cinci zile consecutive. Un ciclu de chimioterapie a constat din mitoxantronă, 5-fluorouracil (5-FU), acid folinic și cisplatin. Acest tratament a fost repetat de cinci ori la intervale lunare. Timpurile medii de supraviețuire la pacienții care au primit CAI au fost de 21 de luni, în timp ce la pacienții care nu au primit tratament adjuvant supraviețuirea medie a fost de 10.5 luni. La toți pacienții s-a determinat expresia p53 a carcinoamelor prin imunohistochimie. La 11/26 de pacienți s-a observat o supraexpresie a p53. Deși supraexpresia p53 s-a dovedit a fi asociată cu un prognostic nefavorabil la pacienții care au primit tratament regional adjuvant, p53 nu este un parametru prognostic suficient în carcinomul pancreatic, deoarece supraexpresia p53 a fost mai frecventă în tumorile nediferențiate și în tumorile rezecate paliativ.

Măsurarea serică și tisulară a factorului de creștere epidermic (EGF) și a receptorului său (EGF-R): relevanță clinică în cancerul pancreatic și pancreatita cronică

Rezultatele acestui studiu arată că măsurarea de rutină a EGF și EGF-R nu poate îmbunătăți depistarea cancerului pancreatic, în ciuda supraexpresiei tisulare frecvente. Ambele valori nu dezvăluie această malignitate într-un test seric. Pacienții cu pancreatită cronică nu prezintă sau prezintă concentrații foarte scăzute de EGF. În cazurile în care diagnosticul preoperator este dificil, măsurările serice neinvazive de EGF și EGF-R pot fi utile pentru diferențierea dintre cancerul pancreatic și pancreatita cronică. EGF și EGF-R sunt frecvent supraexprimate în țesuturile pacienților cu cancer pancreatic ductal și, într-o mai mică măsură, în pancreatita cronică. Scopul acestui studiu a fost de a determina valoarea măsurărilor serice la acești pacienți pentru depistarea bolii pancreatice maligne. În cazurile de cancer pancreatic, expresia tisulară a EGF și EGF-R a fost evaluată prin imunohistochimie. Au fost evaluați 35 de pacienți cu pancreatită cronică și 31 cu cancer pancreatic; 71 de pacienți internați pentru intervenții chirurgicale de rutină (hernie, colecistectomie, tiroidectomie) au servit drept martori. Valorile EGF și EGF-R nu au fost semnificativ diferite la cancerul pancreatic comparativ cu martorii și nu s-au corelat cu alți markeri tumorali (CA 19-9, antigen carcinoembrionar [CEA], antigen polipeptidic tumoral [TPA]) sau cu stadiul bolii. Paisprezece pacienți (67%) cu cancer pancreatic au prezentat supraexpresie tisulară pentru EGF și 11 pacienți (52%) pentru EGF-R. Totuși, acești pacienți nu au prezentat modificări patologice semnificative ale concentrațiilor serice. În pancreatita cronică, EGF și EGF-R au fost semnificativ scăzute comparativ cu cancerul pancreatic și martorii. Aceasta a fost o descoperire neașteptată. S-a constatat o corelație pozitivă cu insuficiența exocrină clinică.

Creşterea expresiei angiogeninei în pancreatita cronică obstructivă din jurul cancerului pancreatic, dar nu în pancreatita cronică pură

Anterior am demonstrat creşterea expresiei angiogeninei (ANG) în cancerul pancreatic şi relaţia acesteia cu agresivitatea cancerului; cu toate acestea, tiparele de expresie şi rolurile angiogeninei în pancreatita cronică nu sunt încă cunoscute. Am investigat expresia ANG atât în ţesuturi, cât şi în serul pacienţilor cu pancreatită cronică (pancreatită cronică pură) folosind hibridizare in situ, Western blot şi test imunologic ELISA. Hibridizarea in situ nu a evidenţiat semnale detectabile de ARN mesager ANG în toate ţesuturile de pancreatită cronică pură şi pancreas normal. Doar o cantitate mică de expresie proteică a fost obţinută în toate lizatele proteice de pancreatită cronică pură şi pancreas normal. În consecinţă, nu a existat nicio diferenţă semnificativă între concentraţia medie serică de ANG la pacienţii cu pancreatită cronică (352.1+/-72.5 ng/ml) şi cea a voluntarilor sănătoşi (357.6+/-45.2 ng/ml). În contrast, celulele acinare şi fibroblastele interstiţiale din ţesuturile din jurul cancerului pancreatic au arătat o expresie crescută a ARN-ului mesager ANG. O expresie proteică puternică a fost obţinută în lizatele proteice ale ţesutului din jurul cancerului pancreatic, iar concentraţia medie serică de ANG a fost crescută la pacienţii cu cancer pancreatic. Aceste descoperiri sugerează că expresia ANG este crescută în ţesutul din jurul cancerului pancreatic, dar nu în pancreatita cronică pură, şi că ANG este potenţial implicată în microambientul cancerului pancreatic mai degrabă decât în apariţia pancreatitei cronice pure.

Shimoyama S, Gansauge F, Gansauge S, Kaminishi M, Beger HG Expresia bazală şi inducerea de citochine a moleculei de adeziune intercelulară-1 în linii celulare de cancer pancreatic uman. J Exp Clin Cancer Res 18: 107-110

Deşi expresia moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) a fost demonstrată în multe malignităţi umane, foarte puţin se cunoaşte despre expresia ICAM-1 în cancerul pancreatic uman. Am examinat expresia ICAM-1 în linii celulare de cancer pancreatic şi inducerea ICAM-1 în aceste celule prin citometrie de flux. Gradul de expresie bazală a ICAM-1 a fost cel mai semnificativ în Panc-1, urmat de PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 şi PMH-3, în această ordine. PaCa-2 şi AsPC-1 au prezentat niveluri foarte scăzute de expresie ICAM-1 bazală. După stimularea cu factor de necroză tumorală α şi interferon γ, cinci linii celulare au prezentat o inducere clară a ICAM-1. Gradul de inducere a fost remarcabil la AsPC-1 (32 ori) şi moderat la PMH-3 (6.5 ori), PaCa-2 (3.2 ori), Capan-1 (1.6 ori) şi BxPC-3 (1.5 ori). Nivelurile de expresie ICAM-1 ale PMH-2 şi Capan-2 după stimulare au fost aproape identice cu cele de dinainte de stimulare (1.2 ori şi 1.1 ori, respectiv). Aceste rezultate sugerează că ICAM-1 este supraexprimat şi inducibil de factorul de necroză tumorală α şi interferon γ în linii celulare de cancer pancreatic.

Nivelurile de neopterin seric sunt crescute la pacienţii cu cancer pancreatic şi se corelează cu prognosticul

Neopterina a fost recunoscută ca un marker valid al activării imunităţii celulare. Nivelurile crescute de neopterin indică stimularea macrofagelor şi indirect activarea limfocitelor T. Până acum nu au existat date disponibile privind neopterina serică la pacienţii cu cancer pancreatic. În acest studiu clinic prospectiv au fost evaluate valorile de neopterin seric la 83 de pacienţi cu adenocarcinom pancreatic (PC), 47 de pacienţi cu pancreatită cronică (CP), 8 pacienţi cu cistadenocarcinom (CA) pancreatic şi 24 de controale sănătoase (HC). Neopterina serică a fost semnificativ crescută la PC (p < 0.05) şi CA (p < 0.04) comparativ cu HC. Nu s-a găsit nicio diferenţă între CP şi HC. Pacienţii cu cancer pancreatic cu niveluri de neopterin peste 2 pmol/ml au avut o supravieţuire semnificativ mai bună (p < 0.05) indiferent de stadiu. În stadiile III şi IV (UICC) această diferenţă a fost extrem de semnificativă (p < 0.001). Nivelurile serice de neopterin la pacienţii rezecabili s-au corelat de asemenea semnificativ cu supravieţuirea crescută şi în analiza multivariantă s-au dovedit a fi un factor prognostic independent. Neopterina la PC nu a fost corelată nici cu sexul, nici cu rezecabilitatea, nici cu CA 19/9 sau CEA. Pacienţii cu PC care au prezentat un răspuns imun celular activat, reflectat prin niveluri crescute de neopterin peste 2 pmol/ml, au avut un prognostic semnificativ mai bun indiferent de stadiul tumoral. În stadiile avansate, concentraţiile crescute de neopterin au fost semnificativ asociate cu o supravieţuire crescută. Răspunsul imun celular pare să influenţeze supravieţuirea în aceste stadii avansate mai mult decât se aştepta. Aceste descoperiri subliniază posibilitatea unei imunoterapii de suport în acest grup de pacienţi.

Creşterea stresului oxidativ în linia celulară de macrofage RAW 264.7 este parţial mediată prin inhibiţia reductazei de glutation indusă de S-nitrosotioli

Am investigat dacă oxidul nitric (NO) produs endogen sau exogen poate inhiba glutation reductaza (GR) celulară prin formarea de S-nitrosotioli pentru a reduce nivelul de glutation celular (GSH) şi a creşte stresul oxidativ în celulele RAW 264.7. Specificitatea acestei inhibiţii a fost demonstrată prin adăugarea unui inhibitor de NO-sintază şi a meta- sau oxihemoglobinei. Folosind GR izolată, am constatat că doar anumiţi donatori de NO inhibă această enzimă prin intermediul S-nitrosotiolilor. În plus, am observat că scăderea nivelului de GSH celular este paralelă cu o creştere a producţiei de anion superoxid. Rezultatele noastre arată că enzima GR este o ţintă potenţială a S-nitrosotiolilor pentru reducerea nivelurilor celulare de GSH şi inducerea stresului oxidativ în macrofage.

Expresia bazală şi inducerea prin citokine a moleculei de adeziune intercelulară-1 în linii celulare de cancer pancreatic uman

Deşi expresia moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) a fost demonstrată în multe malignităţi umane, se cunosc foarte puţine despre expresia ICAM-1 în cancerul pancreatic uman. Am examinat expresia ICAM-1 în linii celulare de cancer pancreatic şi inducerea ICAM-1 în aceste celule prin citometrie de flux. Gradul de expresie bazală a ICAM-1 a fost cel mai ridicat în Panc-1, urmat de PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 şi PMH-3, în această ordine. PaCa-2 şi AsPC-1 au prezentat niveluri foarte scăzute de expresie ICAM-1 bazală. După stimularea cu factor de necroză tumorală α şi interferon γ, cinci linii celulare au prezentat o inducere clară a ICAM-1. Gradul de inducere a fost remarcabil la AsPC-1 (de 32 de ori) şi moderat la PMH-3 (de 6.5 ori), PaCa-2 (de 3.2 ori), Capan-1 (de 1.6 ori) şi Bx-PC-3 (de 1.5 ori). Nivelurile de expresie ICAM-1 ale PMH-2 şi Capan-2 după stimulare au fost aproape identice cu cele de dinainte de stimulare (de 1.2 ori, respectiv 1.1 ori). Aceste rezultate sugerează că ICAM-1 este supraexprimat şi inducibil de factorul de necroză tumorală α şi interferon γ în linii celulare de cancer pancreatic.

Tratamentul non-operator al hemoragiilor arteriale hepatice

A fost realizată o evaluare retrospectivă a emboloterapiei la pacienţi cu hemoragii arteriale hepatice. Douăzeci şi şase de pacienţi, cu vârste cuprinse între 10 zile şi 77 de ani, cu hemoragii arteriale hepatice active, au fost supuşi emboloterapiei non-chirurgicale. Sângerarea a fost atribuită traumatismului (n = 21), tumorii (n = 3), pancreatitei (n = 1) sau unei cauze necunoscute (n = 1). Au fost efectuate 29 de embolizări prin abord transfemural (n = 26) sau biliar (n = 2). Un Wallstent neacoperit a fost plasat în artera hepatică comună prin abord axilar pentru a acoperi un pseudoanevrism datorat pancreatitei. Tratamentul a fost controlat la 4 pacienţi prin colangioscopie (n = 2) sau ecografie intravasculară (n = 2). Chirurgia anterioară eşuase la 3 pacienţi. Intervenţia a controlat hemoragia la 24 din 26 (92%) pacienţi în mai puţin de 24 h. Emboloterapia a eşuat la 1 pacient cu carcinom pancreatic şi ocluzie a venei porte. La 1 pacient cu anevrism al arterei hepatice tratat prin inserărea unui Wallstent, ocluzia totală nu a fost obţinută în zilele următoare, conform CT şi angiografiei. Cu toate acestea, examinarea Doppler color a arătat absenţa fluxului în anevrism după 6 luni. Complicaţiile au fost un abces hepatic, tratat cu succes prin drenaj percutanat timp de 10 zile, şi o necroză a vezicii biliare după embolizarea superselectivă a arterei cistice. Embolizarea este un instrument eficient cu o rată scăzută de complicaţii în tratamentul hemoragiilor arteriale hepatice, chiar şi la pacienţi la care chirurgia a eşuat.

Controverse în pancreatologia clinică. Investigația unui pacient cu cancer pancreatic familial

Terapii multimodale pentru adenocarcinomul ductal pancreatic

Pacienții cu cancer pancreatic se confruntă cu o rată de supraviețuire extrem de scăzută la 5 ani, de 1%. Rezecția tumorii primare într-un stadiu incipient poate oferi singura șansă de vindecare, deși acest rezultat terapeutic este rar, deoarece doar 5% dintre pacienții rezecați trăiesc mai mult de 5 ani după o intervenție chirurgicală cu intenție curativă. Evoluția fatală generală a acestei boli se datorează faptului că, frecvent, tumora fie a metastazat deja la momentul diagnosticului, fie este local avansată, astfel încât rezecția fără tumoră reziduală nu este posibilă. În ciuda experienței chirurgicale ample a instituției noastre, rezecția a putut fi efectuată doar la 36% dintre cei 471 de pacienți între 1982 și 1993; rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 8%, iar supraviețuirea mediană de 11.3–12.1 luni (1).

Semnificația prognostică a receptorului solubil al interleukinei-2 α în adenocarcinomul pancreasului

Concentrațiile serice ale receptorului solubil pentru interleukina-2 α (sIL-2Rα) au fost examinate la pacienți cu pancreatită cronică, pacienți cu cistadenocarcinom al pancreasului, pacienți cu adenocarcinom pancreatic și donatori de sânge sănătoși. Concentrațiile serice de sIL-2Rα la pacienții cu cancer pancreatic au fost semnificativ mai mari decât la subiecții martor sănătoși sau la pacienții cu pancreatită cronică. La pacienții cu adenocarcinom pancreatic nu s-au găsit diferențe semnificative între sIL-2Rα și dimensiunea tumorii, gradare, rezecabilitate și afectarea ganglionilor limfatici. În analiza de regresie Kaplan–Meier, pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu niveluri scăzute de sIL-2Rα (

Diagnosticul ileusului prin calcul biliar

Ileusul prin calcul biliar este o afecțiune rară care, deoarece este adesea diagnosticat greșit preoperator, poate deveni amenințător pentru viață. Triada clasică Rigler (aerobilie, ileus al intestinului subțire și un calcul ectopic calcificat) este vizualizată pe radiografiile abdominale simple doar în 14–35% dintre cazuri. Investigațiile suplimentare includ ecografie, tranzit gastrointestinal superior cu substanță de contrast hidrosolubilă și tomografie computerizată (CT). CT-ul este deosebit de fiabil în demonstrarea tuturor celor trei criterii.

Modelul de splicing al CD44 este modificat în pancreatita cronică cu modificări displazice

Studii recente au arătat că mai multe variante de splicing ale CD44 ar putea fi implicate în progresia tumorală. Deoarece pancreatita cronică este sugerată ca factor de risc pentru cancerul pancreatic, am investigat modelul de splicing al CD44 în pancreatita cronică pentru a clarifica rolul CD44 în tumorigeneza pancreatică. Expresia izoformelor CD44 a fost examinată în 40 de probe de pancreatită cronică și 12 probe de pancreas normal prin imunohistochimie, Western blotting și RT-PCR specifică pentru exon. Au fost analizate țesuturi de cancer pancreatic de la doi pacienți care au dezvoltat cancer pancreatic la 2 și 3 ani după intervenția chirurgicală pentru pancreatită cronică. S-a constatat o expresie puternică a CD44s în toate celulele, în timp ce expresia CD44v6 a fost limitată la celulele ductale. Western blotting a evidențiat o supraexpresie a CD44v6 în pancreatita cronică comparativ cu pancreasul normal. Analiza specifică pe exoni a arătat un model de splicing alterat al CD44, similar cu cel din cancerul pancreatic, în 12.5% dintre probele de pancreatită cronică. Ambii pacienți care au dezvoltat cancer pancreatic după pancreatită cronică au prezentat acest model de splicing alterat atât în pancreatita cronică, cât și în cancerul pancreatic. Aceste rezultate sugerează că formele variante de ARNm CD44 ar putea fi exprimate în modificări displazice timpurii în pancreatita cronică.

Apoptoza indusă de oxidul nitric în liniile celulare de carcinom pancreatic uman este asociată cu un blocaj în G1 și o creștere a inhibitorului de kinaze dependente de ciclină p21WAF1/CIP1

Oxidul nitric (NO) este o moleculă mesager cu diverse activități biologice, inclusiv deteriorarea ADN-ului. În prezentul studiu, am examinat influența NO produs endogen asupra liniilor celulare pancreatice umane. Ca răspuns la stimularea cu citokine (factorul de necroză tumorală alfa, IFN-γ și interleukina 1β), liniile celulare de carcinom pancreatic uman au exprimat sintaza de NO inductibilă, care sintetizează NO, detectabil ca nitrat și nitrit în supernatantele de cultură. NO produs endogen a indus apoptoză în toate liniile celulare de carcinom pancreatic testate. În analiza ciclului celular, producerea endogenă de NO a relevat un blocaj în G1 în toate liniile testate. Acest blocaj G1 a putut fi blocat prin adăugarea NG-monometil-L-argininei. Aceste date indică faptul că NO induce un blocaj G1 urmat de apoptoză în liniile celulare de carcinom pancreatic.

Imagistica ileusului prin calcul biliar

Ileusul prin calcul biliar este o afecțiune rară care, deoarece este adesea diagnosticat greșit preoperator, poate deveni amenințător pentru viață. Triada clasică Rigler (aerobilie, ileus al intestinului subțire și un calcul ectopic calcificat) este vizualizată pe radiografiile abdominale simple doar în 14–35% dintre cazuri. Investigațiile suplimentare includ ecografie, tranzit gastrointestinal superior cu substanță de contrast hidrosolubilă și tomografie computerizată (CT). CT-ul este deosebit de fiabil în demonstrarea tuturor celor trei criterii.

Chimioterapia regională adjuvantă în cancerul pancreatic avansat: Rezultatele unui studiu prospectiv

Pentru a îmbunătăți prognosticul nefavorabil al pacienților care suferă de cancer pancreatic avansat, am tratat 20 de pacienți cu chimioterapie regională adjuvantă după rezecția tumorii. Toate tumorile au fost clasificate ca stadiul III UICC (TxN1M0). Chimioterapia regională a constat în Mitoxantronă 10 mg/m2 ziua 1, Acid Folinic 170 mg/m2 și 5-FU 600 mg/m2 zilele 2-4, și cis-Platină 60 mg/m2 ziua 5 pentru până la 6 cicluri. Într-un total de 101 cicluri, toxicitățile WHO III au apărut în 6%, WHO IV în 0%. Timpul median de supraviețuire, comparativ cu controalele istorice instituționale (tratați vs. controale), a fost de 18.5 vs. 9.3 luni (p < 0.0006). Progresia hepatică a bolii părea să fie suprimată. În concluzie, chimioterapia regională pare a fi eficientă ca tratament adjuvant în cancerul pancreatic rezecat.

Gansauge F, Gansauge S, Schmidt E, Müller J, Beger HG. Semnificația prognostică a modificărilor moleculare în carcinomul pancreatic uman - un studiu imunohistologic. Langenbecks Arch Surg 383: 152-155

În ultimul deceniu, numeroase modificări moleculare au fost descrise pentru carcinoamele pancreatice. Cu toate acestea, valoarea clinică și prognostică a acestor modificări a fost discutată și rămâne controversată. Un studiu imunohistochimic a fost efectuat pe 82 de cazuri de adenocarcinom pancreatic. Folosind anticorpi specifici, a fost evaluată expresia EGF, receptorului EGF, cERB-B2, p53, p21CIP1, ciclinei-D1, BCL-2, CD95 și KI67. Supraexpresia diferitelor molecule a fost găsită în 44-69% dintre carcinoamele pancreatice. Referitor la caracteristicile clinico-patologice, pozitivitatea p53 a fost observată mai frecvent în tumori avansate și nediferențiate (P<0.05), supraexpresia EGF a fost semnificativ mai frecventă în tumori avansate (P<0.05), iar supraexpresia CD95 a fost observată mai mult în tumori nediferențiate (P<0.05). Cu excepția ciclinei-D1, niciuna dintre moleculele testate nu a avut semnificație prognostică. Pacienții ale căror tumori exprimau ciclina-D1 au trăit semnificativ mai puțin decât cei cu tumori negative pentru ciclina-D1. Totuși, în analizele pe subgrupuri de pacienți cu același stadiu sau grad tumoral, chiar și expresia ciclinei-D1 nu a avut semnificație prognostică. Aceste rezultate demonstrează că valoarea prognostică a moleculelor testate aici este scăzută. Cu toate acestea, referitor la tumorigeneză și biologia tumorală a carcinomului pancreatic, determinarea modificărilor moleculare ar putea oferi informații importante despre cancerul pancreatic.

Carcinomul capului pancreasului care ia naștere din procesul uncinat

Carcinomul localizat în procesul uncinat (CUP) al capului pancreatic este considerat rar. Totuși, date epidemiologice exacte nu sunt disponibile deoarece seriile publicate până acum conțin mai puțin de zece pacienți. Scopul acestui studiu prospectiv a fost de a evalua aspectele clinice ale CUP și de a compara rezultatele cu cele ale pacienților cu carcinom în partea ventrală a capului pancreatic (VPC), care reprezintă cea mai frecventă localizare. Un număr de 39 (8%) din 506 pacienți evaluați au avut CUP. Vârsta medie a fost de 63.3 ani. Cele mai frecvente simptome au fost durerea abdominală superioară (n = 32) și scăderea în greutate (n = 35). Icterul a fost observat doar la cinci pacienți și nu a fost niciodată un simptom timpuriu. Nivelul de CA19-9 a fost crescut la 33 de pacienți. Cea mai bună metodă de diagnostic pentru depistarea CUP a fost tomografia computerizată (CT) (sensibilitate 93%), în timp ce colangiopancreatografia endoscopică retrogradă nu a fost utilă (sensibilitate 21%). Afectarea vasculară a fost semnificativ (P < 0.01) mai frecventă la CUP (n = 19) decât la VPC (48% față de 19%). Această constatare și faptul că majoritatea pacienților cu CUP au fost diagnosticați într-un stadiu tardiv, cu metastaze la distanță sau afectare vasculară severă (n = 21), sunt responsabile de rata semnificativ mai mică de operație (n = 25) (64% față de 92%, P < 0.05) și de timpul median de supraviețuire semnificativ mai scurt (5 față de 11 luni, P < 0.05). Pacienții cu CUP au un prognostic nefavorabil din cauza lipsei simptomelor precoce (icter) și a afectării vasculare timpurii datorate proximității procesului uncinat de rădăcina mezenterică. Un nivel crescut de CA19-9, împreună cu scădere în greutate și/sau durere abdominală superioară, ar trebui să determine efectuarea unui CT.

Modificări genetice p53, expresia proteică și autoanticorpi în carcinomul colorectal uman: un studiu comparativ

Acest studiu a investigat un număr total de 120 de țesuturi tumorale colorectale maligne aplicând un nou test luminometric cantitativ (LIA)-mat, imunohistochimie (IHC) (n=100), PCR/SSCP (n=42) și secvențiere (n=7). Au fost colectate seruri de la 235 de pacienți cu carcinom colorectal, în plus față de 195 de indivizi sănătoși ca grup de control. A fost dezvoltat un kit manual ELISA pentru a detecta autoanticorpii împotriva p53 în serurile acestor pacienți. Datele noastre au demonstrat că LIA-mat oferă estimări fiabile ale expresiei p53 în extracte celulare solubile comparativ cu rezultatele obținute prin imunohistochimie, care a arătat imunocolorare pozitivă la 63% dintre cazurile studiate. Folosind o valoare prag de 1.8 ng/mg proteină, 65 din 120 de tumori (54%) au fost clasificate ca pozitive prin LIA-mat, manifestând supraexpresie proteică, în timp ce 22 din 42 (52%) probe tumorale au prezentat modificări ale genei p53 prin analiza SSCP aplicată pe produse de PCR. În probele tumorale fără modificări ale genei p53, nivelul median al proteinei p53 solubile a fost de 4.3 ng/mg, în timp ce nivelul median al proteinei p53 pentru probele cu modificări genetice p53 a fost de 7.5 ori mai mare. În ciuda unei corelații semnificative între rezultatele LIA și SSCP, s-a găsit o neconcordanță în 30% dintre cazuri. Nu am găsit o corelație semnificativă între supraexpresia proteinei p53 și constatările clinicopatologice cu excepția metastazelor la distanță (p=0.33), indicând că imunoreactivitatea p53 este un factor prognostic independent. Datele noastre au arătat că 18% dintre pacienții cu cancer colorectal au dezvoltat autoanticorpi împotriva p53 în ser, ceea ce ar putea fi un indicator timpuriu pentru dezvoltarea tumorală și metastazele la distanță.

Valoarea prognostică a parametrilor biologici moleculari și imunologici în carcinomul pancreatic uman

În prezentul studiu am investigat relevanța prognostică a modificărilor moleculare și imunologice în carcinomul pancreatic. 82 de probe tisulare de adenocarcinom pancreatic au fost colorate imunohistochimic pentru următorii factori: p53, p21WAF1, ciclina D, EGF, EGF-R, cERB-B2, CD95, BCL-2 și catepsina D. De asemenea, am determinat nivelurile serice de sCD44, sCD44v6, neopterină și IL-2R. Cu excepția ciclinii D, niciunul dintre factorii determinați imunohistochimic nu a avut semnificație prognostică. Interesant este că toți parametrii imunologici serici au avut o mare relevanță prognostică. Aceste date demonstrează relevanța prognostică a parametrilor imunologici în adenocarcinomul pancreatic uman și ar putea ridica posibilitatea unei intervenții imunologice timpurii în cancerul pancreatic.

Monoxidul de azot și radicalii de oxigen acționează contrar asupra comportamentului proliferativ al fibroblastelor umane

Radicalii de oxigen și oxidul nitric sunt implicați într-o varietate de procese de reglare, în special în ceea ce privește inflamația, imunoreglarea și reglarea tonusului vascular. Scopul studiului nostru a fost de a investiga efectele acestor două molecule extrem de reactive asupra proliferării fibroblastelor umane. Prin urmare, am cultivat celule WI38 în diverse condiții de cultură, precum expunerea la radicali de oxigen și producerea endogenă precum și aplicarea exogenă de oxid nitric. Expunerea WI38 la radicali de oxigen a dus la o reducere a proliferării celulare. Similar, inducerea producerii endogene de oxid nitric prin citokine a indus o inhibiție a proliferării celulare. Interesant este că aplicarea exogenă de oxid nitric a crescut rata de proliferare a celulelor WI38. Aceste date ar putea indica un rol funcțional al radicalilor de oxigen și al oxidului nitric în reglarea creșterii fibroblastelor.

Duodenopancreatectomie parțială cu prezervarea pilorului pentru carcinomul ductal pancreatic

Într-un studiu realizat prospectiv, a fost evaluată valoarea duodenopancreatectomiei cu prezervarea pilorului (PPPD) comparativ cu duodenopancreatectomia parțială (PD) la pacienții cu carcinom ductal pancreatic. Au fost analizate morbiditatea postoperatorie, mortalitatea și prognosticul general. Între mai 1990 și aprilie 1995, 130 de pacienți au fost incluși în studiu; 61 au fost supuși PD, iar 69 PPPD. Pacienții au fost monitorizați regulat la fiecare 6 luni, iar perioada mediană de urmărire a fost de 36 de luni. PPPD la pacienții cu carcinom ductal al capului pancreasului fără infiltrarea duodenului este o metodă operatorie mai simplă și mai rapidă, cu pierderi de sânge semnificativ mai mici. Mai mult, PPPD nu a dus la creșterea complicațiilor postoperatorii. Supraviețuirea mediană a pacienților din grupul PD a fost de 10.8 luni, iar în grupul PPPD de 21 luni. Această diferență semnificativă se datorează faptului că stadiile tumorale nu au fost distribuite uniform. Referitor la cel mai frecvent stadiu (stadiul III conform UICC), supraviețuirea mediană a fost aproape identică (grup PD 10.1 luni, grup PPPD 11.2 luni). Operația PPPD pare a fi o procedură suficient de radicală care nu agravează prognosticul bolii.

Oxidul nitric și radicalii de oxigen influențează contrar proliferarea fibroblastelor umane

Opțiuni terapeutice paliative și adjuvante în cancerul pancreatic cu referire specială la opțiunile de chimioterapie regională

Acumularea nucleară a p53 se corelează semnificativ cu caracteristicile clinice și invers cu expresia inhibitorului de kinaze dependente de ciclină p21(WAF1/CIP1) în cancerul pancreatic

Studii recente au sugerat o exprimare a p21(WAF1/CIP1) independentă de p53. Am investigat corelația dintre supraexprimarea p53 și exprimarea p21(WAF1/CIP1) la 57 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic. Prin transcripție inversă și reacție în lanț a polimerazei (RT-PCR), am examinat nivelurile de ARNm WAF1/CIP1 și le-am comparat cu statusul p53 la 20 de pacienți și în alte șase linii celulare tumorale pancreatice. În țesuturile de cancer pancreatic, evaluarea imunohistologică a evidențiat o corelație semnificativă între p53 activ și p21(WAF1/CIP1) (P < 0.005), precum și cu exprimarea ARNm WAF1/CIP1 (P < 0.005). Această coerență a fost evidentă de asemenea în linii celulare de carcinom pancreatic uman. Analiza exprimării p53 și p21(WAF1/CIP1) în raport cu caracteristicile clinicopatologice a arătat o corelație semnificativă între supraexprimarea p53 și stadiul tumoral, dimensiunea tumorii, gradarea și metastazele ganglionare, în timp ce exprimarea p21(WAF1/CIP1) s-a corelat doar cu dimensiunea tumorii. Concluzionăm că exprimarea p21(WAF1/CIP1) depinde în mod normal de p53 activ, dar pot exista și căi de inducție independente de p53 care reduc corelația p21(WAF1/CIP1) cu caracteristicile clinicopatologice.

Gansauge S, Gansauge F, Ramadani M, Stobbe H, Rau B, Harada N, Beger HG. Supraexpresia ciclinei D1 în carcinomul pancreatic uman este asociată cu prognostic nefavorabil. Cancer Res 57: 1634-1637

Am investigat expresia ciclinei D1 în adenocarcinomul pancreatic și relevanța expresiei acesteia asupra evoluției clinice. Comparativ cu pancreasul normal, analizele Southern blot au evidențiat o amplificare a genei codificatoare pentru ciclina D1 în 25% din cazuri, în timp ce prin RT-PCR s-a observat supraexpresia ARNm în 82% din țesuturile examinate. Imunohistochimic, am demonstrat o supraexpresie nucleară în celulele tumorale în 68.4%, iar această acumulare proteică s-a corelat semnificativ cu un prognostic nefavorabil [supraviețuire mediană, 18.1 față de 10.5 luni; P < 0.01 (test chi2)].

Inducerea apoptozei în fibroblastele umane proliferative de către radicalii de oxigen este asociată cu inducerea p53 și p21(WAF1/CIP1)

Rolul speciilor reactive de oxigen (ROS) generate de hipoxantina/xantina oxidază (HX/XO) în inducerea apoptozei a fost studiat în linia celulară de fibroblaste umane WI38. Apoptoza, dar nu necroza, a fost observată în fibroblastele proliferative după 48 h de incubație cu 1 mM HX și 0.05 U/ml XO. Inducerea apoptozei a fost inhibată de catalază. Analiza ciclului celular a evidențiat o reducere a celulelor în faza S/G2 la 24 și 48 h după stimulare, sugerând că ROS induc un blocaj G1 în fibroblastele proliferative. Acest lucru a fost susținut de o acumulare de p53 și de inhibitorul cdk p21WAF1/CIP1. Deoarece apoptoza nu a putut fi indusă în fibroblastele senescente, datele noastre indică faptul că ROS induc în principal apoptoza în celulele proliferative.

Terapii multimodale în cancerul ductal pancreatic. Viitorul

Concluzii: Chimioterapia prin perfuzie intraarterială pe axa celiacă, combinată cu radioterapie externă, ar putea fi o metodă eficientă pentru tratamentul multimodal paliativ și perioperator în cancerul pancreatic. Pentru a îmbunătăți prognosticul nefavorabil în cancerul pancreatic rezecabil și nerezecabil, rezultatele terapiilor multimodale paliative, adjuvante și neoadjuvante au fost revizuite și comparate cu rezultatele a două studii de tratament paliativ și adjuvant intraarterial desfășurate în departamentul nostru. Beneficiile și limitele fiecărei metode au fost evaluate, rezultând un concept pentru efectuarea chimioterapiei intraarteriale cu radioterapie în cancerul pancreatic nerezecabil stadiul UICC-III, care în cele din urmă va fi dezvoltat ca un tratament combinat neoadjuvant/adjuvant al tuturor carcinoamelor ductale pancreatice potențial rezecabile.

Imunoglobulinele intravenoase inhibă eliberarea de TNFα indusă de LPS din celulele monocitice umane

Chimioterapia adjuvantă pe artera celiacă. Rezultatele unui studiu prospectiv

Perfuzia pe artera celiacă (CAI) pare a fi o metodă eficientă și de succes pentru tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic. Pentru a îmbunătăți prognosticul nefavorabil al pacienților cu cancer pancreatic rezecat, am efectuat chimioterapie regională postoperatorie prin axa celiacă. Între 1994 și 1995, 20 de pacienți cu cancer pancreatic (18 adenocarcinoame ductale, 2 cistadenocarcinoame) au primit perfuzii intraarteriale adjuvante pe axa celiacă (CAI) după rezecția tumorilor lor. 16 pacienți au avut o îndepărtare completă macroscopică a tumorii (rezecție R0/R1, 80% dintre pacienți), în timp ce 4 pacienți au avut boală reziduală evidentă după rezecție (rezecție R2, 20% dintre pacienți). Stadiile tumorale postoperatorii au fost UICC I la 1 pacient, UICC II la 3 pacienți și UICC III la 16 pacienți. CAI a fost efectuată pentru 6 cicluri postoperatorii prin catetere plasate în artera celiacă folosind tehnica Seldinger. Protocolul chimioterapic a constat în Mitoxantronă (Novantron), Wyeth-Lederle (Münster, Germania) 10 mg/m2 (ziua 1), Acid folinic (Leucovorin, Wyeth-Lederle, sau Rescuvolin, Medac, Hamburg, Germania) 170 mg/m2 timp de 10 min, urmat de 5-FU (Fluoroblastin, Farmitalia, Freiburg, Germania) 600 mg/m2 timp de 120 min (zilele 2-4), și Cisplatin (Cisplatin-medac, Medac) 60 mg/m2 (ziua 5). Ciclurile au fost repetate după o perioadă de odihnă de 4 săptămâni. Perfuzia cu Cisplatin a fost însoțită de măsuri antiemetice (8 mg Tropisetrone i.v. [Navoban, Sandoz, Nürnberg, Germania] și 8 mg Dexametasonă i.v.) și diuretice. Toxicități OMS III au apărut în 8% din 100 de cicluri, iar efecte secundare toxice OMS IV nu au fost observate. Supraviețuirea mediană de 21 de luni în grupul tratat a fost aproape dublă față de cele 9.3 luni ale unui grup istoric de control (p < 0.0003). CAI pare a fi o metodă eficientă și de succes pentru tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic.

Sinteza și activitatea antitumorală in vitro a 2′-deoxi-5-fluorouridilil-(3′→5′)-2′-deoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitozină: un nou fosfat de dinucleozid amfifilic

Noul fosfat de dinucleozid amfifilic, 2′-deoxi-5-fluorouridilil-(3′→5′)-2′-deoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitozină (4), a fost sintetizat la scară de grame folosind metoda fosfotriester, pornind de la medicamentul citostatic 2′-deoxi-5-fluorouridină (5FdU) și 2′-deoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitozină (1d). În testele de creștere clonogenică in vitro utilizând linia celulară de adenocarcinom pancreatic uman MIA PaCa 2, dimerul amfifilic a fost semnificativ mai eficient decât monomerul părinte 5FdU. IC₅₀ al dimerului a fost de 10 µg/ml în soluție apoasă și de 12 µg/ml în dispersie liposomală, în timp ce pentru 5FdU concentrația IC₅₀ nu a fost atinsă în intervalul utilizat.

Terapie adjuvantă în cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic are încă un prognostic foarte nefavorabil. Chiar și în cazurile rare care pot fi rezecate cu intenție curativă, supraviețuirea la 5 ani depășește rareori 10%. Majoritatea studiilor de chimioterapie adjuvantă care au utilizat 5-FU ca agent chimioterapeutic nu au crescut semnificativ timpul median de supraviețuire. Radiochimioterapia adjuvantă în cancerul pancreatic este în curs de investigare în studii prospective multinaționale recente (de exemplu, ESPAC-1). Chimioterapia regională adjuvantă reprezintă o abordare nouă și interesantă a tratamentului adjuvant, iar studii recente sugerează că acest tratament este foarte eficient în cancerul pancreatic.

Rolul potențial al procalcitoninei și interleukinei-8 în predicția necrozei infectate în pancreatita acută

CAM 17.1: un nou marker diagnostic în cancerul pancreatic

CAM 17.1-Ab este un anticorp monoclonal descris recent care detectează o glicoproteină de tip mucus cu specificitate ridicată pentru mucusul intestinal, în special la nivelul colonului, intestinului subțire, căilor biliare și pancreasului. Am investigat expresia și eliberarea CAM 17.1 în linii celulare de carcinom pancreatic și în probe de țesut de pancreas normal, pancreatită cronică și cancer pancreatic. CAM 17.1 a fost exprimat slab pe celulele ductale normale și în pancreatită cronică, în timp ce a fost supraexprimat în cancerul pancreatic. Analiza serologică folosind un nou test imunoenzimatic tip sandwich (CAM 17.1/WGA) la pacienți cu pancreatită cronică, cancer pancreatic sau alte tipuri de cancer gastrointestinal și la donatori de sânge sănătoși a evidențiat o sensibilitate ridicată (67%) și o specificitate excelentă (90%) a testului CAM 17.1/WGA în cancerul pancreatic. În comparație cu markerul tumoral CA19-9, sensibilitatea testului CAM 17.1/WGA a fost similară cu cea a CA19-9 (67% și 76%, P = 0.22), în timp ce specificitatea testului CAM 17.1/WGA a fost mai mare decât a CA19-9 (90% comparativ cu 78% în pancreatită cronică, P > 0.05). Imagini Figura 2

Chimioterapie regională ghidată de testarea individuală a chemosensibilității in vitro: studiu prospectiv de sprijin decizional

A fost realizat un studiu prospectiv de sprijin decizional pentru a selecta medicamentele destinate chimioterapiei regionale a diferitelor tumori hepatice (n = 36) prin testare individuală a medicamentelor. Medicamentele au fost alese pentru perfuzie pe artera hepatică conform chemosensibilității individuale a biopsiilor tumorale în testul de formare a coloniilor de tumori umane (HTCA). Sensibilitatea in vitro prin HTCA s-a corelat cu răspuns complet (CR) + răspuns parțial (PR) + fără modificare (NC) în 93% din cazuri și cu CR + PR în 55% din cazuri. Sensibilitatea testului a fost de 90%, iar specificitatea de 67% pentru CR + PR + NC versus boală progresivă (PD), în timp ce sensibilitatea și specificitatea au fost de 89% și, respectiv, 28% pentru CR + PR versus NC + PD. Acuratețea predictivă globală a testului a fost de 86% pentru CR + PR + NC versus PD și de 58% pentru CR + PR versus NC + PD. Per total, 83% din acest grup eterogen de pacienți cu tumori variate au atins CR + PR + NC și un răspuns clinic de 50% (CR + PR). Pacienții sensibili in vitro au prezentat o rată de progresie intrahepatică semnificativ mai mică (7% PD) decât pacienții rezistenți in vitro (57%; P < 0.05). Aceste rezultate indică faptul că HTCA ar putea identifica medicamente active pentru perfuzia individualizată pe artera hepatică, iar pacienții pot beneficia de utilizarea medicamentelor sensibile in vitro.

Eliberarea histaminei în sângele integral de către radicalii de oxigen: diviziune între procese specifice și nespecifice

Radicalii liberi derivați din oxigen sunt implicați în numeroase procese patologice, cum ar fi leziunile de reperfuzie postischemică, hepatotoxicitatea indusă de medicamente și procesele inflamatorii. Acești radicali de oxigen induc peroxidarea lipidelor și perturbă membranele celulare. Scopul studiului nostru a fost de a determina dacă radicalii de oxigen generați de sistemul xantin-oxidază/hipoxantina determină eliberarea de histamină în culturile de celule sanguine umane. Stimularea culturilor celulare sanguine cu radicali de oxigen a indus o eliberare de histamină care s-a datorat în principal proceselor independente de calciu în primele 30 de minute, iar ulterior procesele dependente de calciu au participat la eliberarea de histamină. Reglarea selectinei leucocitare LECAM-1 a fost modificată de radicalii de oxigen, în timp ce histamina, cunoscută pentru rolul său în modularea expresiei selectinelor vasculare, nu a afectat expresia LECAM-1. Datele noastre indică faptul că radicalii de oxigen induc o eliberare directă de histamină independentă de calciu, determinată de procese de perturbare a membranei în faza inițială, dar induc și o reacție specifică ce duce la o eliberare indirectă suplimentară de histamină, probabil mediată de PAF.

Oncologie moleculară în cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic are încă un prognostic foarte nefavorabil, în ciuda metodelor de diagnostic îmbunătățite și a schemelor terapeutice moderne. Motivele agresivității acestui tip de cancer nu sunt cunoscute, iar mecanismele moleculare care reglează creșterea celulelor canceroase pancreatice nu sunt încă clar definite. În ultimele două decenii, dezvoltarea de noi tehnici de biologie moleculară a oferit perspective noi pentru o mai bună înțelegere a cancerului pancreatic. Markeri tumorali precum CA19-9 și CEA sunt folosiți pentru diagnostic și pentru monitorizarea evoluției postoperatorii a pacienților oncologici. Caracterizarea celulelor de cancer pancreatic prin mai multe tehnici de biologie moleculară a relevat supraexpresia sau expresia modificată a factorilor de creștere și a moleculelor de adeziune, sugerând interacțiuni celulă-celulă și interacțiuni de reglare a creșterii alterate. În cancerul pancreatic sunt frecvent detectate mutații în oncogene și gene supresoare tumorale, în special p53 și K-ras. Acest articol trece în revistă posibilele abordări moleculare pentru diagnostic, prognostic sau chiar terapie a cancerului pancreatic.

Rolul autoanticorpilor Anti-p53 în afecțiunile pancreatice

Concluzie: Autoanticorpii Anti-p53 (a-p53-aabs) pot suprima dezvoltarea metastazelor la distanță, dar nu și a metastazelor ganglionare. Acest lucru ar putea explica supraviețuirea semnificativ prelungită a pacienților cu tumori stadiul III UICC care prezintă a-p53-aabs comparativ cu cei fără a-p53-aabs. Context: Mutația genei supresoare tumorale p53 duce la creșterea nivelurilor intracelulare ale proteinei p53 și la o formare crescută de anticorpi împotriva acestei molecule. S-a propus că p53 modificat este asociat cu prognostic nefavorabil, iar studiul de față a investigat dacă detectarea unui răspuns humoral la p53 oferă dovezi pentru un parametru prognostic sau diagnostic în afecțiunile pancreatice. Metode: Am examinat 145 de pacienți cu cancer pancreatic și 95 de pacienți cu pancreatită cronică pentru dezvoltarea de a-p53-aab prin ELISA și Western blot. Expresia p53 a fost evaluată prin imunohistochimie. Rezultate: Am constatat că 41% dintre țesuturile pacienților cu carcinom pancreatic supraexprimau p53, iar 15,9% dintre pacienții cu cancer pancreatic au dezvoltat a-p53-aab. În cancerul pancreatic am observat o corelație semnificativă între gradul tumoral, supraexpresia p53, supraviețuire și răspunsul imun la p53. A-p53-aabs au fost semnificativ mai frecvenți la pacienții cu tumori stadiul III (tumori cu metastaze ganglionare dar fără metastaze la distanță, p < 0.02).

Carcinom pancreatic în pancreatita cronică cu tumor inflamator la nivelul capului pancreasului

Dacă pancreatita cronică este un factor de risc pentru dezvoltarea cancerului pancreatic este încă o problemă discutată. 395 de pacienți operați pentru pancreatită cronică cu mărirea capului pancreasului între 1982 și 1994 au fost evaluați retrospectiv. Frecvența cancerului pancreatic în pancreatita cronică preexistentă a fost de 3,8% (n = 15). Această frecvență a fost semnificativ crescută comparativ cu frecvența estimată a cancerului din populația normală (p < 0.001). Intervalul mediu de timp dintre primul diagnostic de pancreatită cronică și diagnosticul de carcinom pancreatic a fost de 33,3 luni. 474 de pacienți cu carcinom pancreatic fără pancreatită cronică preexistentă au fost operați în aceeași perioadă. Examinarea histologică a relevat semne de pancreatită cronică obstructivă datorată obstrucției tumorale a canalului pancreatic principal în 11,1% (n = 53). Riscul relativ al pacienților care suferă în principal de pancreatită cronică de a dezvolta carcinom pancreatic este crescut de peste 50 de ori comparativ cu populația normală.

Supraexpresia oxid nitric sintazei endoteliale (NOS III) în vasculatura tumorului pancreatic uman: diferențe în raport cu liniile celulare pancreatice. Lucrările primei Conferințe Internaționale privind Carcinogeneza Gastroenterologică

Supraexpresia oxid nitric sintazei endoteliale (NOS III) în vasculatura tumorului pancreatic uman: diferențe în raport cu liniile celulare tumorale pancreatice umane

Expresia receptorilor C-erbB (EGF-R, C-erbB2), TGF alfa și P53 în hepatocarcinogeneza experimentală

Hepatocarcinogeneza experimentală a fost studiată folosind modelul de hamster sirian, unde tumorile sunt induse prin aplicarea de nitrosamine. Concentrația de EGF-R, C-erbB2, TGF alfa și P53 (tip sălbatic) a fost măsurată și corelată cu constatările histologice. S-a demonstrat că într-un stadiu foarte timpuriu, unde modificările preneoplazice sunt subtile, are loc deja o supraexpresie foarte semnificativă a TGF alfa, EGF-R și P53, în timp ce concentrațiile de C-erbB2 rămân scăzute. Prin urmare, se concluzionează că complexul receptor-ligand TGF alfa – EGF-R ar putea reprezenta o cale importantă prin care funcționează inițierea timpurie a tumorii. Aceste constătări sunt susținute de faptul că receptorul C-erbB2, care nu este capabil să lege TGF alfa, nu este supraexprimat. Concentrațiile ridicate de P53 ar putea reprezenta activarea unui mecanism de apărare celulară împotriva modificărilor neoplazice ce apar.

Terapie antioxidantă înainte de efortul fizic exhaustiv - Studiu clinic și experimental

Toxicitatea radicalilor de oxigen (RO) este astăzi incontestabilă. În ciuda numeroaselor experimente in vitro și pe animale, este încă dificil de transpus rezultatele în practica clinică de zi cu zi, din cauza situațiilor clinice complexe. Prin urmare, am încercat să stabilim un model uman, reproductibil și standardizat, care să permită studierea clinică a efectelor RO și a terapiilor specifice. Se presupune, prin măsurători indirecte, că efortul exhaustiv generează RO. Lipsesc măsurătorile directe ale RO. Pentru a evalua semnificația clinică a acestui model pentru cercetarea și terapia RO, voluntarii au fost solicitați să alerge pe bandă până la epuizare, iar probele de sânge au fost recoltate înainte, la 15 minute și la 24 h după alergare. Malondialdehida (MDA), un marker al peroxidării lipidice, a fost măsurată în serul probanzilor în teste cu și fără suplimentare cu vitamine timp de 14 zile. Administrarea vitaminei E timp de 14 zile a determinat o creștere clară a concentrațiilor serice de vitamină E. Concentrațiile de MDA au scăzut semnificativ după suplimentarea cu vitamină E, dar nu s-au modificat semnificativ la 15 minute și 24 h după alergare. RO din ser au fost măsurați direct prin spin trapping. S-a demonstrat că activitatea radicalilor crește semnificativ în timpul efortului exhaustiv. Acest lucru poate fi prevenit parțial prin tratamentul cu vitamină E. Testul gelului unicelular (SCG test) a fost folosit pentru a studia leziunile ADN-ului din leucocitele albe periferice. S-a observat o creștere clară a ruperii catenei de ADN în proba de la 24 h a tuturor probanzilor. Când voluntarii au primit un supliment de vitamină E (12000 mg zilnic timp de 14 zile înainte de alergare), leziunile ADN-ului induse de efort au fost clar reduse la toți subiecții. Rezultatele noastre demonstrează că vitamină E previne leziunile ADN induse de efort și indică faptul că ruptura ADN-ului apare în leucocite după efort exhaustiv ca o consecință a stresului oxidativ. Aceste rezultate demonstrează valoarea clinică a exercițiului exhaustiv pentru cercetarea RO.

CD44v6 solubil - Un parametru prognostic în cancerul pancreatic

Produsele variante de splicing CD44, în special CD44v6, sunt exprimate pe limfocitele activate și celulele tumorale. Formele solubile de CD44s și CD44v6 sunt prezente în serul indivizilor normali. Am investigat serul pacienților cu cancer pancreatic pentru concentrația de CD44v6 folosind Western blot și ELISA. CD44v6 a fost semnificativ redus la pacienții cu cancer pancreatic (120 ng/ml, p<0.00005). Analiza supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic a arătat că supraviețuirea mediană în grupul cu concentrații serice de CD44v6 sub 120 ng/ml a fost semnificativ scăzută comparativ cu grupul cu concentrații serice peste 120 ng/ml (6.7 vs. 15.1 luni; p<0.0005), sugerând că CD44v6 este un marker prognostic bun în cancerul pancreatic.

Creșterea toxicității și specificității citosinarabinozidului prin încapsulare liposomală în imunolipozomi

Citosinarabinozidul a fost încapsulat în lipozomi. Acești lipozomi au fost legați de un anticorp monoclonal care detectează un antigen asociat tumorii. Toxicitatea tumorală in vitro a imunolipozomilor a fost crescută de o sută de ori comparativ cu lipozomii necuplați. În amestecuri de linii celulare, imunolipozomii au prezentat o direcționare selectivă asupra celulelor care exprimau antigenul detectat de anticorpul monoclonal. Toxicitatea asupra măduvei osoase a imunolipozomilor a fost moderată, deoarece celulele stem pluripotente nu exprimă antigenul recunoscut de anticorpul monoclonal.

CD44v6 seric — Un marker prognostic în cancerul pancreatic

Diferite tumori gastrointestinale, cum ar fi cancerele colorectale, gastrice și pancreatice, exprimă variante de splicing ale glicoproteinei CD44 (CD44v), care diferă de forma standard (CD44s) prin includerea unor domenii peptidice extracelulare suplimentare codificate de exoanele v2–v10. În timp ce CD44s este exprimat omniprezent, izoformele CD44v sunt limitate la anumite celule, incluzând keratinocite, celule epiteliale, limfocite activate și macrofage. Izoformele care conțin CD44v6 sunt implicate în metastazarea tumorală și în activarea limfocitelor. Formele solubile de CD44 (sCD44s și sCD44v6) pot fi detectate în ser prin ELISA sau Western blot. Având în vedere paralelele dintre metastazarea tumorală și migrarea limfocitelor, acest studiu explorează dacă sCD44v6 ar putea servi drept marker prognostic în cancerul pancreatic.

Expresia modificată a moleculelor matricei extracelulare și a receptorilor acestora în pancreatita cronică și adenocarcinomul pancreatic în comparație cu pancreasul normal

Scopul acestui studiu a fost de a elucida tiparele de expresie și distribuție ale integrinelor și moleculelor matricei extracelulare (MEC) în pancreatita cronică (PC) și adenocarcinomul pancreatic (AP) comparativ cu pancreasul normal (PN). Expresia a nouă subunități α (α2-α6, αv, αl, αm, αx), patru subunități β (β1, β3-β5) și patru molecule MEC (colagen de tip IV, laminină, fibronectină și vitronectină) a fost investigată imunohistochimic. În PC, toate integrinele cu excepția αv au prezentat tipare de colorare similare PN. Unele celule acinare din PC au exprimat αv. În timp ce expresia α2, α3 și α6 a fost mai puternică și difuză, nu s-a observat expresia α5 în AP. Membrana bazală (MB) a prezentat colorare continuă în PC, dar a fost discontinuă/absentă în AP cu anticorpi anti-colagen de tip IV, laminină și vitronectină. Unele celule tumorale au prezentat o corelație inversă între expresia α2, α3, α6 și expresia colagenului de tip IV și a lamininei. Fibronectina a prezentat expresie stromală difuză în PC și AP. Unele celule acinare sau ductale din PC, respectiv celulele tumorale din AP, au prezentat expresie intracelulară de vitronectină. Aceste rezultate sugerează că aceste integrine și molecule MEC sunt implicate în procese inflamatorii și maligne la nivelul pancreasului.

Predicția răspunsului la perfuzia arterei hepatice cu fluoropirimidine folosind cultură celulară și cuantificarea timidilat sintazei

Deoarece pacienții care nu răspund la chimioterapie trebuie excluși de la tratament, în timp ce tratamentul trebuie administrat tuturor celor care răspund, obiectivul nostru a fost să prezicem răspunsul individual (CR + PR) și rezistența (NC + PD) la pacienții cu metastaze hepatice izolate nerezecabile tratați regional cu fluoropirimidine printr-un dispozitiv de acces intraarterial (i.a.), utilizând combinația dintre testul de formare a coloniilor tumorale umane (HTCA) și cuantificarea expresiei genei timidilat sintazei (TSGE). Această strategie de tratament și selecție ar putea evita toxicitatea și resursele inutile și ar putea crește ratele de răspuns în grupul tratat. Biopsiile de la 15 pacienți (pts) cu metastaze hepatice de cancer colorectal (CCR) și 1 pacient cu metastaze hepatice de tumoare primară necunoscută au fost testate în HTCA pentru sensibilitate la 5-fluorouracil (FU)/acid folinic (FA) și/sau cuantificate pentru TSGE. HTCA a fost efectuat în cultură de agar moale cu expunere continuă la 5-FU/FA, iar TSGE prin reacția de polimerizare în lanț folosind expresia β-actinei ca standard intern. Nouă pacienți au primit 5-FU/FA prin porturi și 7 pacienți 5-fluoro-2#8242;-dezoxiuridină (FUDR) prin pompe complet implantabile. Răspunsul a fost evaluat după 2 sau 3 cicluri de terapie conform criteriilor OMS. Unul dintre cei 16 pacienți a obținut un CR și 5/16 un PR (CR + PR: 6/16, 37.5%), în timp ce 6/16 au prezentat NC și 4/16 PD. La 9 pacienți s-a utilizat combinația HTCA și TSGE pentru predicția corelativă a răspunsului clinic, în timp ce la 7 au fost disponibile doar date TSGE, deoarece nu s-a putut obține un rezultat HTCA. Dacă rezistența in vitro a fost definită ca TSGE > 8 x 10-3 și reducerea creșterii coloniilor < 50% în HTCA, toți pacienții clasificați ca rezistenți in vitro (6/16) au prezentat rezistență clinică (NC + PD) la tratamentul cu fluoropirimidine. Nu a existat niciun pacient rezistent in vitro care să fi răspuns clinic. Cu definiția sensibilității in vitro ca TSGE ≤ 8 x 10-3 și reducerea creșterii coloniilor ≥ 50% în HTCA, 6/10 pacienți sensibili in vitro au prezentat răspuns clinic (1 CR, 5 PR), iar 4/10 nu au răspuns (2 NC, 2 PD). Folosind combinația de teste, 100% (6/6, sensibilitatea testului) dintre respondenți și 60% (6/10, specificitatea testului) dintre non-respondenți au fost prezis corect. Sensibilitatea in vitro a corespuns în 60% (6/10) cu rezultatul clinic, iar rezistența in vitro în 100% (6/6). Având în vedere aceste rezultate, HTCA și TSGE combinate ar putea fi tehnici in vitro valoroase pentru predicția rezistenței clinice și a răspunsului la fluoropirimidine administrate regional în ficat.

Pancreas

Abordările terapeutice pentru pancreatita necrotizantă acută cu insuficiență de organ au suferit schimbări semnificative în ultimele două decenii. Nici necrosectomia radicală imediată și nici tratamentul strict conservator nu sunt recomandate în prezent ca singur abord universal. În schimb, o mai bună înțelegere a proceselor fiziopatologice ale bolii în diferite stadii a permis o strategie mai nuanțată, care integrează noi modalități de tratament.

Tratament regional al cancerului pancreatic avansat nerezecabil și rezecat prin perfuzie pe axa celiacă

Treizeci și doi de pacienți cu cancer pancreatic avansat nerezecabil, stadiile UICC III (17 pacienți) și IV (15 pacienți; grup paliativ), au primit chimioterapie regională cu mitoxantronă, 5-FU + acid folinic și cisplatin prin perfuzie pe axa celiacă utilizând tehnica Seldinger. Douăzeci de pacienți au primit acest tratament după rezecția tumorilor primare (grup adjuvant). În total au fost aplicate 202 cicluri [4(1-11)/pacient]. Toxicitatea în toate ciclurile a fost următoarea: ulcere gastrointestinale 6%, gastrită 5%, stomatită severă 0.5%, greață/vărsături OMS I+II 44%, leucopenie OMS I+II 11% și OMS III 0.5%. Un anevrism fals și un hematom s-au dezvoltat la câte un pacient. Supraviețuirea mediană a fost de 7.5 luni în grupul paliativ (UICC III 12 luni, UICC IV 4 luni) și 15.1 luni în grupul adjuvant. Durerea a scăzut semnificativ în grupul paliativ.

Testarea chemosensibilității individuale pentru chimioterapia regională într-un studiu prospectiv corelativ și un test prospectiv de sprijin decizional

Testarea chemosensibilității pentru chimioterapia regională, în principal a tumorilor hepatice, a fost realizată în două studii pentru a afla dacă selecția individuală a medicamentelor este posibilă cu testul de formare a coloniilor tumorale umane (HTCA). Într-o primă etapă, medicamentele utilizate în protocoalele de tratament au fost testate, iar rezultatele HTCA "sensibil in vitro" și "rezistent in vitro" au fost corelate cu rezultatele clinice "răspuns" sau "rezistență" (N = 37 pacienți și 39 corelații). În acest studiu prospectiv corelativ (PCT), rezultatul HTCA nu a avut impact asupra alegerii medicamentului. În studiul ulterior, testul prospectiv de sprijin decizional (PDAT), medicamentele cele mai active în HTCA au fost alese pentru perfuzia arterei hepatice (N = 22 pacienți) sau pentru chimioterapia regională intraperitoneală (N = 1 pacient). Pacienții au avut metastaze de origini histologice variate. Rezultatele HTCA ale PDAT au fost corelate cu răspunsurile clinice determinate conform criteriilor OMS. În PCT, sensibilitatea HTCA și răspunsul clinic s-au corelat corect în 100%, iar rezistențele HTCA și clinice în 93%. În PDAT, sensibilitatea HTCA a fost corect asociată cu răspunsul clinic în 63% sau 89%, dacă CR+PR sau CR+PR+NC au fost validate ca răspuns; pentru rezistența HTCA, corelația cu PD clinic a fost corectă în 75%. Preciziile predictive generale ale HTCA au fost de 97% în PCT și de 65%-87% în PDAT. Ratele de răspuns clinic în PDAT au fost de 56% (CR+PR) sau 78% (CR+PR+NC). În concluzie, testarea chemosensibilității individuale cu HTCA este utilă pentru selecția medicamentelor în chimioterapia regională.

Apoptoza indusă de oxidul nitric în liniile celulare de carcinom pancreatic uman este asociată cu un blocaj în faza G1 și cu o creștere a inhibitorului kinazelor dependente de ciclină p21WAF1/CIP1

Oxidul nitric (NO) produs endogen a indus apoptoză în toate liniile celulare de carcinom pancreatic testate, iar producerea endogenă de NO a evidențiat un blocaj în faza G1 în toate liniile celulare evaluate.

Inducerea apoptozei în fibroblastele umane proliferante de către radicalii de oxigen este asociată cu o inducere a p53 și p21WAF1/CIP1

Se sugerează că utilizarea membranelor de nanofiltrare pentru recuperarea fosforului cu un al doilea tip de tehnologie trebuie luată în considerare ca un proces viabil pentru recuperarea azotului pe termen scurt.

Rezectia capului pancreatic: riscul de complicații locale și sistemice la 1315 pacienți—o experiență monoinstituțională

În centrele cu volum mare, morbiditatea și mortalitatea după rezecția capului pancreatic au scăzut sub 5%, iar factorii de risc cu legătură semnificativă cu criteriile de rezultat pentru nesupraviețuire sunt ruptura pancreatojejunostomiei, hemoragia intraabdominală severă, abcesul intraabdominal și sindromul de disfuncție multiorganică postoperator.

Sinteza și activitatea antitumorală in vitro a 2′-deoxi-5-fluoruridilil-(3′5′)-2′-deoxi-5-fluoro-N4-octadecilcitozină: un nou fosfat de dinucleozid amfifilic

În teste de creștere clonogenică in vitro folosind linia celulară de adenocarcinom pancreatic uman MIA PaCa 2, dimerul amfifilic a fost semnificativ mai eficient decât monomerul parental 5FdU.

Carcinom pancreatic: valoarea terapiei neoadjuvante

La pacienții cu cancer pancreatic rezecabil, în special în stadiul II UICC, radiochimioterapia neoadjuvantă duce la o îmbunătățire a supraviețuirii: supraviețuirea mediană este între 15 și 30 de luni.

Semnificația prognostică a receptorului solubil pentru interleukina-2 alfa în adenocarcinomul pancreatic

Concentrațiile serice ale receptorului solubil pentru interleukina-2 alfa (sIL-2Ralfa) au fost examinate la pacienți cu pancreatită cronică, pacienți cu cistadenocarcinom pancreatic, subiecți martor normali sau pacienți cu pancreatită cronică și la donatori de sânge sănătoși, sugerând că determinarea concentrațiilor serice de sIL-2Ralfa ar putea oferi informații suplimentare importante despre prognostic.

Eficacitatea terapiei cu celule dendritice cu expunere prelungită la antigen (LANEX-DC®) în tratamentul paliativ al cancerului pancreatic

Într-o amplă analiză retrospectivă s-a demonstrat că tratamentul suplimentar cu celule dendritice (LANEX-DC®) este extrem de eficient și prelungește supraviețuirea mediană până la 8.9 luni, iar supraviețuirea mediană poate fi crescută prin începerea timpurie și repetarea tratamentului LANEX-DC®.

Rapamicina inhibă calea Frap-p70S6K constitutiv activă și creșterea celulară autonomă în celulele de cancer pancreatic uman

Inhibarea expresiei enzimei de conversie a interleukinei-1β indusă de factorul de creștere epidermic reduce proliferarea în linia celulară de carcinom pancreatic AsPC-1

Se sugerează că enzima de conversie a interleukinei-1β (ICE) și proteazele asociate ICE joacă un rol important în moartea celulară programată (apoptoză), iar o expresie dependentă de timp a ICE activă, indusă de factorul de creștere epidermic, a fost observată în linia celulară de carcinom pancreatic uman AsPC-1.

Valoarea prognostică a parametrilor biologici moleculari și imunologici în carcinomul pancreatic uman

Datele demonstrează relevanța prognostică a parametrilor imunologici în adenocarcinomul pancreatic uman și ar putea ridica posibilitatea unei intervenții imunologice timpurii în cancerul pancreatic.

Efectul terapiei asupra supraviețuirii pacienților cu carcinom pancreatic

Alături de intervenția chirurgicală, doza biologic eficientă influențează puternic supraviețuirea globală a pacienților tratați pentru carcinom pancreatic, iar volumul tratamentului trebuie menținut cât mai mic posibil, cu toate eforturile depuse pentru a evita împărțirea tratamentului în cadrul radioterapiei.

Efectele citotoxice ale alcaloidului celidonin din Chelidonium majus asupra celulelor de cancer pancreatic. Un medicament anticancer vechi și extrem de potent